Titelaufnahme

Titel
Die Rolle unterschiedlicher Aktivator Protein 1 Heterodimere bei der Aktivierung hepatischer Sternzellen
Weitere Titel
The role of different activator protein 1 heterodimers in the activation of hepatic stellate cells
VerfasserHaas, Stefanie
Erschienen2012
Datum der AbgabeJuni 2012
SpracheDeutsch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Leberfibrose / Hepatische Sternzelle / Aktivator Protein 1 / LX-2 Zellen / Proliferation / Genexpression
Schlagwörter (EN)liver fibrosis / hepatic stellate cell / activator protein 1 / LX-2 cells / proliferation / gene expression
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Chronische Lebererkrankungen und deren Komplikationen wie zum Beispiel Leberzirrhose und Leberzellkarzinom stellen weltweit eine der häufigsten Todesursachen dar. Trotz dieser Tatsache sind die Möglichkeiten für eine erfolgreiche Therapie limitiert. Bis dato ist die einzige Behandlungsmöglichkeit die Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung wie beispielsweise eine antivirale Therapie bei einer chronischen Infektion mit Hepatitis B- oder C-Viren. Aus diesem Grund wird der Forschung neuer möglicher Therapieansätze bei chronischen Lebererkrankungen, insbesondere der Leberfibrose, eine wesentliche Rolle zugeordnet.

Gemäß einer Vielzahl veröffentlichter Publikationen sind aktivierte hepatische Sternzellen (HSZ) maßgeblich an der Synthese und Deposition extrazellulärer Matrix (EZM) beteiligt. Im Zuge chronischer Lebererkrankungen werden verschiedene Mediatoren durch bei-spielsweise Kupffer’sche Zellen oder Hepatozyten freigesetzt. Die Folge davon ist eine Transdifferenzierung ruhender HSZ in aktivierte Myofibroblasten-ähnliche Zellen. Akti-vierte HSZ exprimieren vermehrt Rezeptoren für mitogene und fibrogene Stimuli an der Zelloberfläche. Nach Bindung des entsprechenden Stimulus an den Rezeptor wird die Ak-tivierung verschiedener Signalwege eingeleitet. Die Folgen davon sind vermehrte Prolife-ration, Chemotaxis, Fibrogenese und Kontraktilität. Der Transkriptionsfaktor Aktivator Protein 1 (AP-1) steht beispielsweise am Ende eines solchen Signalweges. Bei AP-1 han-delt es sich um ein Heterodimer, welches aus mindestens einem Mitglied der Familie der Jun-Proteine besteht. Es kann dann entweder zu einer Homodimerisierung mit einem wei-teren Jun-Protein, oder mit einem Mitglied der Familie der Fos-Proteine, kommen.

Ziel dieser Arbeit ist es herauszufinden, welche Heterodimere zwischen Jun- und Fos-Proteinen entscheidend bei der Entstehung einer Leberfibrose beteiligt sind. Untersucht wird der Einfluss einzelner AP-1 Dimere in Bezug auf die Proliferation und Transkription verschiedener Gene in LX-2 Zellen, einer immortalisierten HSZ-Linie.

Zusammenfassung (Englisch)

Chronic liver diseases and its complications such as liver cirrhosis and hepatocellular cancer are one of the main causes of mortality worldwide. In spite of its relevance as a major cause of mortality all over the world, the removal of the underlying cause of chronic liver injury and liver transplantation are the only possible therapeutic interventions. Therefore, current efforts aim to identify new potential therapeutic targets, which can be useful in preventing or treating chronic liver diseases like liver fibrosis.

Hepatic stellate cells are unequivocally the major matrix-producing cells in the process of liver fibrosis. As a result of chronic liver injury, Kupffer cells and hepatocytes for example, release different mediators which might also contribute to liver diseases. This leads to the differentiation of quiescent hepatic stellate cells to a myofibroblast-like cell. Activated hepatic stellate cells are more susceptible to mitogenic and fibrogenic stimuli by up-regulation of membrane receptors. Increased collagen deposition and cellular proliferation are the main consequences of this activation process. Transcription factors, such as Activa-tor Protein 1, control gene expression responsible for this phenotypic changes.

Activator Protein 1 is a dimeric transcription factor that consists of at least one member of the Jun family, which can either form an homodimer with another Jun protein or an hetero-dimer with a Fos family protein.

Because there is only little known about specific Activator Protein 1 dimers, the main aim of this bachelor thesis is to identify specific heterodimers of Jun and Fos proteins, which play a significant role in hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. For this purpose, the impact of various Activator Protein 1 heterodimers in relation to the proliferation and transcriptional activation of different genes in LX-2 cells, a hepatic stellate cell line, will be investigated.