Titelaufnahme

Titel
Die B-Raf V600E Mutation als molekularer Marker beim Melanom
Weitere Titel
The B-Raf V600E mutation as a molecular marker for melanoma
VerfasserFrühauf, Marie Noelle
Erschienen2013
Datum der AbgabeJuni 2013
SpracheDeutsch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)B-Raf / V600E Mutation / Melanom / Vemurafenib / Dabrafenib
Schlagwörter (EN)B-Raf / V600E mutation / melanoma / Vemurafenib / Dabrafenib
Zugriffsbeschränkung
 _
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Das Melanom ist ein hochaggressiver Tumor und entsteht durch die maligne Transformation der pigmentproduzierenden Zellen. Die Inzidenzrate stieg weltweit rapide an. Doppelt so viele Menschen erkranken aktuell an einem kutanen Melanom als noch vor zwei Jahrzehnten. Die Anzahl der Überlebenden korreliert stark mit dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. Ist die Melanomprogression noch nicht weit fortgeschritten, verspricht die chirurgische Entfernung eine hohe Heilungschance. Hingegen die Therapiemöglichkeiten für PatientInnen mit bereits metastasierenden Melanomen sind deutlich begrenzt. Die durchschnittliche Überlebensrate beträgt hierbei nur sechs Monate.

Neuste Studien verbesserten unser Verständnis über die Onkogenetik und die molekularbiologischen Mechanismen im Rahmen eines malignen Zellgeschehens. Das Melanom wird heute als komplexe Krebsart mit spezifischen molekulargenetischen Mustern beschrieben, die sich in den biologischen Charakteristika des Melanoms widerspiegeln.

Aktivierende somatische Mutationen des Protoonkogens B-Raf, wurden in verschiedenen humanen Krebsformen detektiert. Überraschenderweise konnten in mehr als 50% der untersuchten Melanome eine B-Raf Mutation nachgewiesen werden, wobei es sich in 92% der Fälle um die singuläre Aminosäuren Substitution V600E handelt. Tumor-assoziierte B-Raf-Allele kodieren für Onkoproteine. Diese besitzen eine konstitutive Serin/Threonin Kinaseaktivität. Die B-Raf Serin/Threoninkinase ist ein wichtiger Bestandteil des mitogen-aktivierten–Proteinkinasen (MAPK) Signaltransduktionswegs. Durch die Bindung des entsprechenden Liganden an der Zelloberfläche (Hormone, Wachstumsfaktoren, etc.) erfolgt im Zellkern die Transkription von spezifischen Genen. Wichtige Effektorsysteme der Zelle, wie Differenzierung, Proliferation, Migration, und Apoptose werden so reguliert. Eine mutationsbedingte autonome konstitutive B-Raf Kinaseaktivität ist stark mit der Transformation, Proliferation und Überleben von Melanomzellen assoziiert. Die zielgerichtete Inhibition der B-Raf Kinase stellte sich als ein wertvoller Therapieansatz heraus. Studien berichteten kürzlich von den ersten vielversprechenden Erfolgen in der medikamentösen Behandlung von metastasierenden Melanomen, in denen eine V600E Mutation nachgewiesen werden konnte. Die ATP-kompetativen B-Raf Inhibitoren Vemurafenib (PLX4032) und Dabrafenib (GSK2118436) verzeichneten eine Ansprechrate von 70-80%. Jedoch entwickelten die behandelten Melanompatienten innerhalb weniger Monate Resistenzmechanismen, was eine Progression der Grunderkrankung zur Folge hatte. Dies unterstreicht die Wichtigkeit der Entwicklung neuer Therapiekonzepte und innovativer Strategien.

Zusammenfassend verkörpert die V600E Mutation der B-Raf-Proteinkinase einen wesentlichen prädispositionierenden Faktor für die Melanomentwicklung. Demnach ist die Etablierung geeigneter molekularbiologischer Nachweismethoden für eine frühzeitige Diagnosestellung von großer Bedeutung.

Zusammenfassung (Englisch)

A melanoma is a highly aggressive tumor which originates through malign transformation of pigment-producing cells. The world-wide incidence has been rising rapidly. Currently, there are twice as many people suffering from a cutaneous melanoma than there were two decades ago. The number of surviving patients strongly correlates with the time of diagnosis. If the progression of melanoma is not far advanced yet, chirurgical removal promises a high chance of healing. However, for patients with already metastatic melanoma, the therapy options are severely limited. The median survival time here is only six months.

Newest studies improve our understanding of oncogenetics and the molecular biological mechanisms related to malignancies. Today, the melanoma is perceived as a complex form of cancer with specific molecular genetic patterns which are apparent in the melanoma’s biological characteristics.

Activating somatic mutations in the B-Raf protooncogene were detected in various forms of human cancer. Surprisingly, B-Raf mutations could be proven in more than 50% of the examined melanoma. In 92% of these cases, the single amino acid substitution V600E was responsible. Tumor-derived B-Raf alleles encode oncoproteins. These have a constitutive serin/threonine kinase activity. The B-Raf serin/threonine kinase is an important constituent of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction path. If the ligand (hormones, growth factors etc.) interacts with its respective receptor at the cell surface, the transcription of specific genes in the nucleus is activated. Important effector systems of the cell, such as differentiation, proliferation, migration and apoptosis are regulated in this way. A mutation-caused autonomous constitutive B-Raf kinase activity is strongly associated with the transformation, proliferation and survival of melanoma cells. Focussed inhibition of the B-Raf kinase has turned out to be a valuable therapeutic approach. Studies recently reported the first promising successes in medical treatment of metastatic melanoma in which a V600E mutation had been proven.

The ATP-competitive B-Raf inhibitors Vemurafenib (PLX4032) and Dabrafenib (GSK2118436) achieved a response rate of 70-80%. However, the treated melanoma patients developed resistance mechanisms within a few months, which caused a progression of disease. This underlines the importance of the development of new therapy concepts and innovative strategies.

In summary, the V600E mutation of the B-Raf-protein kinase embodies a relevant predispositioning factor for melanoma development. Therefore, establishing suitable molecular biological indication methods is of great importance for an early diagnosis.