Titelaufnahme

Titel
Kynurenin-vermittelte Effekte auf T-Lymphozyten
Weitere Titel
Kynurenine-mediated effects on T lymphocytes
VerfasserLoacker, Lisa Julia
Betreuer / BetreuerinZeyda, Karina
Erschienen2013
Datum der AbgabeJuni 2013
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Indolamin-2 / 3-Dioxygenase / Kynurenin-Abbauweg / Tryptophanmetaboliten / T-Lymphozyten / Immunologische Toleranz
Schlagwörter (EN)Indoleamine 2 / 3-dioxygenase / Kynurenine pathway / Tryptophan metabolites / T lymphocytes / Immunologic tolerance
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Diese Bachelorarbeit behandelt die Effekte von Tryptophanmetaboliten auf T-Lymphozyten. 2002 wurde beobachtet, dass die Metaboliten des Tryptophans entlang des Kynurenin-Abbauweges hemmend auf die T-Zellproliferation wirken. Der Großteil der essentiellen Aminosäure Tryptophan wird durch den Kynurenin- Abbauweg metabolisiert. Die entstehenden Metaboliten werden deshalb auch als Kynurenine bezeichnet. Das Enzym, das den ersten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt dieses Abbauwegs katalysiert, ist die Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO). Die Hinaufregulierung dieses Enzyms wird mit mehreren Krankheiten in Verbindung gebracht. Beispielsweise wird bei einer Infektion mit Humanem Immundefizienz Virus (HIV) von einer deutlichen Steigerung der Aktivität berichtet. Auch bei Neoplasien wird von einer Enzyminduktion berichtet, wobei dies ein Mechanismus der Tumorzellen sein dürfte, der Immunabwehr zu entkommen und Toleranz zu induzieren.

Eventuell ist IDO auch ein Mechanismus des Organismus zur Toleranzinduktion. Die durch IDO und die darauffolgenden Enzyme entstehenden Metaboliten des Tryptophans hemmen jedenfalls die T-Zellproliferation und könnten dadurch zur Toleranzentstehung beitragen. Die Mechanismen durch welche Kynurenine auf T-Lymphozyten wirken, sind jedoch weitgehend ungeklärt. Durch die Involvierung des Tryptophanmetabolismus in zahlreiche Krankheiten, sind IDO und die Kynurenine im Blickpunkt der Forschung, um neue Therapien zu entwickeln. Diese Arbeit testet die funktionellen Effekte von Tryptophanmetaboliten auf Proliferation, Expression von Aktivierungsmarkern, Zytokinausschüttung und Apoptoseinduktion bei T-Lymphozyten. Auf lange Sicht ist das Ziel dieser Forschungsarbeit die Aufklärung der mechanistischen Effekte von Tryptophanmetaboliten auf T-Lymphozyten.

Die durchgeführten Experimente zeigten, dass Tryptophanmetaboliten die T-Zellproliferation hemmen und die Synthese von Interleukin (IL)-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, Interferon-gamma (IFN-γ) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) beeinflussen. Die Expression früher Aktivierungsmarker von T-Lymphozyten wurde durch die verwendeten Konzentrationen der Metaboliten nicht beeinflusst. Zwei der fünf getesteten Tryptophanmetaboliten (3-Hydroxykynurenin und 3-Hydroxyanthranilsäure) führten zur Apoptoseinduktion in T-Lymphozyten. Die diesen Effekten zugrundeliegenden Mechanismen bedürfen weiterer Aufklärung.

Zusammenfassung (Englisch)

This thesis deals with the effects of tryptophan metabolites on T lymphocytes. In 2002, it was observed that tryptophan metabolites inhibit T cell proliferation. Tryptophan is mainly degraded in the kynurenine pathway. Therefore, metabolites of tryptophan along the kynurenine pathway are also known as kynurenines. The first and rate-limiting step of kynurenine pathway is catalyzed by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Up-regulation of IDO-expression is associated with a series of diseases. For example, an infection with Human Immunodeficiency Virus (HIV) leads to a markedly increased activity of IDO. In tumors, IDO-expression could be a way to overcome the immune defense of the host.

Eventually, IDO is a mechanism of inducing immunogenic tolerance. Besides tryptophan depletion, tryptophan metabolites are also known to inhibit T cell proliferation. The underlying mechanisms of this inhibitory effect are currently unknown. However, because imbalances in tryptophan metabolism are associated with a series of pathologies, the enlightenment could help to develop new therapies. Therefore, we tested effects of tryptophan metabolites on T cell proliferation, expression of activation markers, cytokine synthesis and induction of apoptosis. Our experiments showed that tryptophan metabolites inhibit T cell proliferation and influence the production of the assessed cytokines IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, interferon gamma (IFN-γ) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α). Expression of early activation markers was not influenced by kynurenines. Two of five assessed metabolites (3-hydroxykynurenine and 3-hydroxyanthranilic acid) led to apoptosis of T cells. The underlying mechanisms leading to suppression of T lymphocytes need further investigation.