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Title
Tiefe molekulare Remission durch CML-Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren : Grundlagen der Diagnose und Therapie bei chronisch myeloischer Leukämie
Additional Titles
Deep molecular remission by CML-therapy with tyrosine kinase inhibitors Fundamentals of diagnosis and therapy in chronic myeloid leukemia
AuthorAlt, Isabella
Published2014
Date of SubmissionJune 2014
LanguageGerman
Document typeBachelor Thesis
Keywords (DE)CML / Bcr-abl / Tyrosinkinaseinhibitoren / Nilotinib / Imatinib / Dasatinib / Resistenzmechanismen / Molekulares Ansprechen
Keywords (EN)CML / Bcr-abl / tyrosine kinase inhibitors / nilotinib / imatinib / dasatinib / mechanisms of resistance / molecular response
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Classification
Abstract (German)

Chronisch myeloische Leukämie (CML) ist eine myeloproliferative Erkrankung, ausgelöst durch eine Translokation, das Philadelphia-Chromosom, welches für das Onkogen bcr-abl kodiert. Die ständig aktivierte Tyrosinkinase bcr-abl löst weitere Signalkaskaden wie RAS/RAF/MAPK/ERK, PI3K/Akt und JAK2/STAT5 aus. Durch Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und Apoptose-Hemmung tragen diese Kaskaden zur malignen Entwicklung der Zellen bei. Therapiert wird die Krankheit mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die an die inaktive Form der Kinase binden und die Signalweiterleitung hemmen. TKI der zweiten Generation, wie Nilotinib oder Dasatinib, weisen eine höhere Bindungsaffinität auf, als der erste klinisch zugelassene TKI, Imatinib. Sie können daher auch schneller ein Therapieansprechen erzielen. Der Erfolg einer Therapie kann durch die Entwicklung einer Resistenz gemindert werden. Resistenzen können unterschiedliche Ursachen haben.

Die Diagnose setzt sich aus den drei Gebieten Hämatologie, Zytologie und Molekularbiologie zusammen, an denen der Therapieerfolg gemessen wird. Am sensitivsten ist die molekularbiologische Diagnostik, da damit der Grad des molekularen Ansprechens gemessen wird, welches mit progressionsfreiem Verlauf zusammenhängt. Ein molekulares Ansprechen über längere Zeit kann für einige Patienten/Patientinnen eine therapiefreie Remission bedeuten.

Abstract (English)

Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disease, caused by chromosomal translocation, the Philadelphia-chromosome, which encodes for the oncogene bcr-abl. The constitutively activated bcr-abl tyrosine kinase triggers further signalling pathways like RAS/RAF/MAPK/ERK, PI3K/Akt and JAK2/STAT5. Through activation of transcription factors and prevention from apoptosis, these pathways contribute to the development of the malignant cells. The disease is treated with tyrosin kinase inhibitors (TKI) that bind to the inactive form of the kinase and prevent signal transmission. TKI, of the second generation, like Nilotinib or Dasatinib, show a higher binding affinity than Imatinib, the first clinically registered TKI. They also achieve a faster treatment response. The success of a therapy can be reduced by development of resistance. Resistance can be caused by different mechanisms.

The diagnosis comprises three areas, including hematology, cytogenetics and molecular biology. Molecular biology is the most sensitive method for diagnosis because the grade of molecular response can be measured. An early molecular response is correlated with a progression free survival. A complete molecular response over a long time can result in a therapy free remission for some patients.

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