Titelaufnahme

Titel
Die alternative Verlängerung von Telomeren (ALT) in Neuroblastomen
Weitere Titel
Alternative lengthening of telomeres (ALT) in neuroblastoma
AutorInnenMüller, Sabine
GutachterEnzinger, Sabine
Erschienen2015
Datum der AbgabeJuni 2015
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Neuroblastom / Alternative Verlängerung von Telomere / Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked / Peptid-Nukleinsäure-FISH
Schlagwörter (EN)Neuroblastoma / Alternative lengthening of telomeres / Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked / Peptide nucleic acid-FISH
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Phänomen der „alternativen Verlängerung von Telomeren“ (ALT) in Neuroblastomen. In normalen Zellen verkürzen sich die Telomere mit jedem Replikationszyklus. Sobald sie eine bestimmte Länge unterschritten haben, leitet die Zelle den Zelltod oder Seneszenz ein. Tumorzellen haben verschiedene Mechanismen entwickelt um den Zelltod, durch Verlängerung ihrer Telomere, zu verhindern. Eine Möglichkeit die Länge der Telomere zu erhalten bzw. zu verlängern ist mittels der Expression des Enzyms Telomerase. In Neuroblastomen werden verschiedene genetische Veränderungen beobachtet, die mit der Genese dieses Tumors in Zusammenhang gebracht werden. Manche dieser Mutationen aktivieren einen anderen Mechanismus zur Erhaltung ihrer Telomerlänge, den Mechanismus der „alternativen Verlängerung von Telomeren“.

Es ist bereits bekannt, dass das ALT Phänomen häufig mit einer Deletion bzw. Mutation des „Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked” Genes (ATRX) einhergeht. Deletionen dieses Genes treten in ungefähr 25% 1 der Neuroblastome auf.

Patienten mit dieser Veränderung sind immer über 18 Monate alt, haben häufig Rezidive und weisen oftmals einen fatalen Ausgang auf. Der Nachweis dieser Deletion wäre von großer klinischer Bedeutung, da dies eine Patientengruppe erfassen würde, die durch bisherige Biomarker nicht erfasst wird.

Unglücklicherweise ist der Nachweis der Veränderung des ATRX Gens sehr zeit- und geld-aufwendig. Man versucht daher durch die Detektion des ALT Phänomens Rückschlüsse auf ATRX Mutationen/Deletionen bzw. andere genetische Veränderungen zu ziehen. Folgende Forschungsfragen wurden daher in dieser Arbeit behandelt:

- Wie häufig ist das ALT Phänomen in primäre Tumore von Neuroblastome bzw. in disseminierten Zellen des Knochenmarks?

- Besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem ALT Phänomen und dem Alter des Patienten?

- Besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem ALT Phänomen und der Deletion von ATRX?

- Besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem ALT Phänomen und anderen häufig vorkommenden genetischen Aberrationen in Neuroblastomen, wie etwa Amplifikation des „Myelocytomatosis viral related oncogene” (MYCN) Genes, Deletion des Chromosomenarms 1p oder Vermehrung des Chromosomenarms 17q?

Zur Beantwortung der Forschungsfragen wurden insgesamt 178 Neuroblastom-Proben mittels der „Telomer- peptide nucleic acid - fluorescence in situ hybridisation“ (telomere PNA-FISH) Methode auf das Vorhandensein des ALT Phänomens untersucht.

Die Studie zeigte, dass das ALT Phänomenon stark mit der Deletion des ATRX Genes im Zusammenhang steht. Außerdem wurde herausgefunden, dass das ALT Phänomen nur in Proben von Patienten über 18 Monaten auftritt. Andere genetische Aberrationen wie MYCN Amplifikation, Deletion des Chromosomenarms 1p oder Vermehrung des Chromosomenarms 17q hatten keinen Einfluss auf das Vorhandensein des ALT Phänomens

Zusammenfassung (Englisch)

This thesis deals with the phenomenon of”alternative lengthening of telomeres” (ALT) in neuroblastoma. In normal cells the telomeres shorten with each replication circle. When they become too short the cell activates the senescence or apoptosis pathway. Tumor cells have generated mechanisms to maintain their telomeres and consequently inhibit senescence. The expression of the enzyme telomerase is one possible mechanism for the maintaining of the length of the telomeres. In neuroblastomas a wide range of genetic aberrations are described. Some of these genetic aberrations activate another telomere maintenance mechanism: the “alternative lengthening of telomeres” phenomenon.

It is a well-known fact that the ALT phenomenon is associated with a deletion or mutation of the “alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked” (ATRX) gene. Deletion of ATRX occurs in about 25% 1 of neuroblastomas. These patients frequently experience a series of relapses and show a poor clinical outcome. Thus, the detection of ATRX aberrations would be an important prognostic factor as patients with this deletion are not detected with any other current biomarker for neuroblastomas.

Unfortunately, the detection of ATRX aberration is rather cost- and labor-intensive. However, due to the fact, that deletion of ATRX and the presence of the ALT phenomenon are associated, it is suggested to use ALT as a biomarker instead of ATRX deletion/mutation analysis.

Therefore following research question should be answered:

- What is the frequency of ALT in primary tumor tissue and disseminated tumor cells of neuroblastoma patients?

- Is there an association between presence of ALT and age of the patient?

- Is there an association between presence of ALT and deletion of ATRX?

- Is there an association between presence of ALT and other common genetic aberrations like „Myelocytomatosis viral related oncogene” (MYCN) amplification, 17q gain or 1p loss?

To answer these questions 178 neuroblastoma samples were analyzed by “telomere-peptide nucleic acid-fluorescence in situ hybridization” (telomere PNA-FISH) to search for the presence of the ALT phenomenon.

The study revealed that the ALT phenomenon is strongly associated with deletion of the ATRX gene. Additionally, we could show that the ALT phenomenon does not occur in samples from patients younger than 18 months. Other genetic aberrations like MYCN amplification, 1p deletion or 17q gain had no influence on the presence of the ALT phenomenon.

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