Bibliographic Metadata

Title
Organazidämie bei Neugeborenen mit oxidativem Stress als Sekundärerkrankung
Additional Titles
Newborn with organic acidemia and oxidative stress as a secondary desease
AuthorGothar, Kinga
Published2016
Date of SubmissionJune 2016
LanguageGerman
Document typeBachelor Thesis
Keywords (DE)Antioxidantien / Enzymmangel / Epigenetische Veränderung / Freie Radikale / Isovalerianazidämie / Methylierung / Methylmalonazidämie / Neurodegeneration / Organazidämie / Organische Säuren / Oxidativer Stress / Propionazidämie / Redox Signalling
Keywords (EN)antioxidants / enzymatic deficiency / epigenetic changes / free radicals / isovaleric acidemia / methylation / methylmalonic acidemia / organic acidemia / propionic acidemia / redox signalling
Restriction-Information
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Classification
Abstract (German)

Diese Arbeit beschäftigt sich mit neugeborenen Kindern, bei denen im Neugeborenenscreening anhand von erhöhten ausgeschiedenen Metaboliten frühzeitig eine Organazidämie diagnostiziert wird. Speziell die drei Organazidämien Isovalerian-, Propion-, und Methylmalonazidämie werden näher beschrieben und deren Zusammenhang mit oxidativem Stress, der zusätzlich als Sekundärerkrankung auftritt näher erläutert.

Bei allen drei beschriebenen Organazidämien kommt es aufgrund einer Punktmutation auf einem bestimmten Gen zu einem mitochondrial lokalisierten Enzymdefekt und dadurch zu einer Störung im Aminosäuren- und Fettsäureabbau. Dieser Defekt hat eine eingeschränkte metabolische Energiegewinnung und eine Anhäufung spezifischer Metaboliten und organischer Säuren als Folge. Diese werden mittels Tandenmassenspektrometrie aus dem Trockenblut und gaschromatographisch/massenspektrometrisch aus dem Urin der Kinder gemessen.

Es wird angenommen, dass es durch diese angehäuften organischen Säuren zu einer Degeneration der DNA in den Zellen kommt, was zusätzlich oxidativen Stress als Sekundärerkrankung zu den Organazidämien hervorruft.

Durch die Schädigung der DNA kann die Zelle keine enzymatischen Antioxidantien, wie zum Beispiel SOD1 oder SOD2 bilden, und den freien Radikalen entgegenwirken. Somit kippt das Gleichgewicht von Antioxidantien und freien Radikalen im Körper zugunsten der freien Radikale. Diese sammeln sich im Gewebe an und die PatientInnen entwickeln im Laufe der Jahre schwerwiegende neurodegenerative Störungen.

Abstract (English)

This thesis deals with newborns which have been early diagnosed with inherited organic acidemias by detecting accumulated metabolites in newborn screening. We especially describe the organic acidemias: isovaleric acidemia, propionic acidemia and methylmalonic acidemia and their connection with oxidative stress which occurs in these acidemias as a secondary disease.

All of these three autosomal-recessively inherited diseases result from a deficiency of specific mitochondrial enzymes acting in the aminoacid and odd-numbered chain fatty acids metabolism. This enzymatic deficiency is caused by a point mutation in the genes of the newborn children resulting in lowered energy levels and many accumulated toxic metabolites in their bodies. Every organic acidemia can be specified by measuring the accumulated metabolites with tandem mass spectrometry (MS/MS) of dried blood spots in the course of the newborn screening or by measuring organic acids with gas chromatography/mass spectrometry (GCMS) from the urine.

We assume that the accumulated organic acids from organic acidemias damage the DNA and additionally initiate oxidative stress. Because of this damage enzymatic antioxidants like superoxide dismutase 1 (SOD1) and superoxide dismutase 2 (SOD2) located in the mitochondria, cannot be synthetized to react against free radicals such as reactive oxygen species (ROS) produced by the respiratory chain of the mitochondria.

Consequently the balance between antioxidants and oxidants is disturbed and the oxidants cannot cope with pathologic oxidants which accumulate in the tissue of the patients and induce serious neurologic disorders.