Titelaufnahme

Titel
Pharmakologisch induzierte Änderungen der Oberflächenmorphologie und -chemie von Thrombozyten
Weitere Titel
Pharmacologically Induced Changes in Surface Morphology and Chemistry of Platelets
VerfasserJung, Stefan
Erschienen2016
Datum der AbgabeJuni 2016
SpracheDeutsch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Thrombozyten / Thrombozytenaggregation / Thrombozytenaggregationshemmer / Thrombozytenfunktionstest / Thrombozytenoberfläche
Schlagwörter (EN)Antiplatelet drugs / Platelets / Thrombocytes / Platelet aggregation / Platelet function test / Platelet surface
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Diese Arbeit beschäftigt sich mit den verschiedenen Typen an Thrombozytenaggregationshemmern und deren Wirkungsmechanismen um die zentrale Frage zu beantworten, in welcher Art und Weise diese Pharmaka auf die physiologische Oberflächenstruktur des Thrombozyten Einfluss haben. Zusätzlich werden hier die aktuell bedeutendsten Thrombozytenfunktionstests in ihrer Methodik erklärt und ihre wichtigsten Vor- und Nachteile aufgezeigt und gegenübergestellt. Die Ergebnisse der Arbeit wurden anhand der aktuellen Literatur dargestellt.

Im Bereich der Thrombozytenaggregationshemmer ist Aspirin das wohl älteste in klinischer Anwendung befindliche Medikament, welches durch den Mechanismus der Cyclooxygenase (COX)-Hemmung und die Blockierung der Thromboxan A2-Synthese im Thrombozyten bekannt ist. Zusätzlich zeigten Studien, dass Aspirin auch Einflüsse auf die thrombozytäre Oberfläche hat, welche kaum durch die alleinige Unterdrückung der COX zu erklären sind. Auch bei Clopidogrel, den Thienopyridin zweiter Generation, wurde neben der Thienopyridin-typischen Blockierung (bei Clopidogrel und Prasugrel) des P2Y12-Rezeptors durch Konformationsänderung auch eine induzierte Reduktion der Expression von Oberflächenrezeptoren des Thrombozyten (CD63 und CD62p) entdeckt. Ein weiterer ADP-Rezeptor-Antagonist Ticagrelor bindet reversibel an P2Y12 und bewirkt keine strukturelle Änderung am Rezeptor. Die TAH Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban inhibieren auf Basis unterschiedlicher Stoffklassen die GPIIb/IIIa-Rezeptoren. Während Abciximab als monoklonaler Antikörper, sowohl die KQAGDV-Bindungsstelle (von Fibrinogen) als auch indirekt die RGD-Bindungsstelle blockieren, binden Eptifibatid und Tirofiban direkt an die RGD-Domaine und versperren so den Zugang für die Liganden (z.B.: von Willebrand-Faktor). Der einzige, aktuell klinisch zugelassene Thrombin-Rezeptor-Antagonist Vorapaxar interagiert hochspezifisch mit dem PAR-1-Rezeptor und besitzt durch dies ebenso hohen Einfluss auf die Oberfläche des Thrombozyten.

Die momentan wichtigsten Thrombozytenfunktionstests sind die Aggregometrie (turbidimetrisch und Impedanz-basiert), die Point-of-Care-Systeme VerifyNow, PFA-100 und TEG/ROTEM, sowie der Impact – Cone and Platelet Analyzer. Trotz des hohen Entwicklungs- und Automatisierungsgrades dieser Tests besitzt keiner die Eigenschaften eines idealen Tests für die klinische Anwendung: Dieser sollte schnell, zuverlässig, kostengünstig und einfach zu bedienen sein. Vielversprechende neue Methoden, wie beispielsweise jene auf Basis massensensitiver Sensorik, welche sich aktuell in Entwicklung befinden, sollen ein höheres Potenzial besitzen, diese Eigenschaften abzudecken zu können.

Zusammenfassung (Englisch)

This thesis deals with the various types of antiplatelet drugs and their mechanisms of action to answer the following main question: In which way do these pharmaceuticals influence the physiological surface structure of the platelet? In addition the thesis describes the methodology of the currently most significant platelet function tests, including their most important advantages and drawbacks. The results of this work are based on literature research.

Aspirin is the oldest currently used antiplatelet drug. It is well known through its inhibiting effect on cyclooxygenase (COX) resulting in blocking the synthesis of thromboxan A2. Moreover some studies showed additional impact of aspirin on the platelet surface. For instance, studies with clopidogrel demonstrated that, beside the thienopyridine-typical conformational change of the P2Y12 receptor (shown by clopidgrel and prasugrel), this drug induce a significant reduction of platelet surface receptors (CD63 and CD62p). Ticagrelor, a further ADP receptor antagonist, binds reversibly to P2Y12, but does not cause structural changes of the receptor. The antiplatelet drugs abciximab, eptifibatid und tirofiban, which are based on completely different substance groups, lead all to a selective inhibition of GPIIb/IIIa receptors. While abciximab is a monoclonal antibody blockading both the KQAGDV binding site (specific for fibrinogen) and indirectly the RGD binding domain, eptifibatid and tirofiban bind directly to the RGD domain to block the access of ligands (e.g. von Willebrand factor) to the receptor. Vorapaxar at the moment is the only clinically approved antagonist to a thrombin receptor. It interacts with the PAR-1 receptor in a highly specific way, which results in significant change of the platelet surface.

The most commonly used platelet function tests are platelet aggregometry (turbidimetric and impedance-based), the point-of-care systems VerifyNow, PFA-100 and the TEG/ROTEM, as well as the Impact – Cone and Platelet Analyzer. In spite of the high degree of development an automatization of these tests, non of them meet the characteristics of an ideal test for clinical properties: This method should be rapid, reliable, inexpensive and easy-to-use. Promising new methods, such as those based on mass sensitive sensors, which are currently under development, should have a higher potential to meet these properties.