Titelaufnahme

Titel
Wirkungsweise der anti-Respiratorischer Synzytial Virus (RSV) Aktivität von Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitoren
Weitere Titel
Mode of Anti-Respiratory Syncytial Virus (RSV) Activity of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors
VerfasserHillebrand, Sophie
Erschienen2016
Datum der AbgabeJuli 2016
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Respiratorischer Synzytial Virus / RSV / Anti-RSV Aktivität / Synzytia / Infektion / 52 / L21 / F-Protein / Inhibitor / HEp-2 Zellen / Reduktion der Synzytiumbildung
Schlagwörter (EN)Respiratory syncytial virus / RSV / Anti-RSV activity / Syncytia / Infection / 52 / L21 / F-Protein / Inhibitor / HEp-2 cells / Reduction of syncytium formation
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Der Respiratorischer Synzytial Virus (RSV) ist ein hoch ansteckendes Pathogen, dass schwerwiegende infektiöse Krankheiten innerhalb der unteren Atemwege in jungen Kindern und älteren Menschen auslöst. Die virus-induzierte Zytopathologie ist oft mit der Fähigkeit des Virus, Synzytia in infizierten Zellen zu bilden, assoziiert. Zuerst wurde festgestellt, dass zwei Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitoren, Tyrphostin AG-1478 (L21) und eine Verbindung, bezeichnet als 52, eine wirksame anti-RSV Aktivität zeigen. In dieser Untersuchung wurden diese Verbindungen analysiert, um die Wirkungsweise der anti-RSV Aktivität zu erklären.

Die anti-RSV Aktivität dieser Verbindung wurde durch die Inhibierung der virus-induzierten Synzytium Bildung in HEp-2 Zellen manifestiert und die mäßige Reduktion der Viruspartikelproduktion deutet darauf hin, dass die späten Schritte des RSV Lebenszyklus von den Inhibitoren beeinflusst werden. Die Behandlung der Zellen mit den Verbindungen verlängert die Lebensdauer der RSV-infizierten Zellen und suggeriert daher, dass die Inhibierung der Synzytiumbildung durch die Inhibitoren die Viabilität der infizierten Zellen erhöht. Die Behandlung von RSV-infizierten Zellen mit Cholesterol verringernden und inhibierenden Wirkstoffen (Methyl- β-Cyclodextrin und Lovastatin) resultierte auch in einer Inhibierung der virus- induzierten Synzytium Bildung. Da L21 und 52 nur einen geringen Effekt auf den Cholesterolgehalt in infizierten Zellen zeigen, ist die anti-RSV Aktivität dadurch nicht erklärt. Die spezifische Infektiosität und Morphologie der filamentösen Virionen, abstammend von Zellen, die mit 52 und L21 behandelt wurden, waren vergleichbar zu jenen Virionen, produziert in Abwesenheit der Inhibitoren. Tyrphostin AG-1478 und 52 haben keinen großen Effekt auf die Expression der zellulären Proteine. Stattdessen beeinflussen diese Inhibitoren die Entwicklung des viralen F-Proteins, sodass eine Infektion stattfindet jedoch die Bildung von Synzytia verhindert wird.

Zusammenfassung (Englisch)

Respiratory syncytial virus (RSV) is a highly contagious pathogen that can cause severe infectious diseases within the lower respiratory tract in young children and elderly. The virus-induced cytopathology is frequently associated with the capability of the virus to form syncytia of infected cells. We have found previously, that two epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, i.e., Tyrphostin AG-1478 (L21) and a compound denoted as 52 exhibited potent anti-RSV activity. In this investigation these compounds were analysed to explain their mode of anti-RSV activity.

The anti-RSV activity of these compounds was manifested by the inhibition of the virus-induced formation of syncytia in HEp-2 cells and modest reduction of yield of progeny virus particles indicating that the late events in the RSV life cycle are affected by the inhibitors. The treatment of cells with the compounds prolonged the lifespan of the RSV-infected cells, suggesting that the inhibition of the virus-induced syncytium-formation by these inhibitors increase viability of infected cells. Treatment of the RSV-infected cells with the cholesterol depleting and inhibiting agents (methyl-β-cyclodextrin and lovastatin) also resulted in inhibition of the virus-induced syncytium formation; however Tyrphostin AG-1478 and 52 had little or no effect on the cholesterol content in infected cells suggesting another mode of anti-RSV activity. The specific infectivity and morphology of filamentous virions derived from the compound treated were similar to these produced in the absence of inhibitors. Tyrphostin AG-1478 and 52 had not a major effect on expression of cellular proteins. Instead these inhibitors may affect processing of the viral F-protein in a way that permits initial infection of susceptible cells but prevents formation of syncytia in susceptible cells.