Titelaufnahme

Titel
Neue Therapieoptionen im Multiplen Myelom: Präklinische Analyse spezifischer MELK, BMI-1 und ARK5 Inhibitoren
Weitere Titel
Novel Treatment Options in Multiple Myeloma: Pre-clinical Analysis of specific MELK, BMI-1 and ARK5 Inhibitors
AutorInnenHolzer, Lisa
GutachterMilosavljevic, Dejan
Erschienen2016
Datum der AbgabeJuni 2016
SpracheDeutsch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Multiples Myelom / MELK / BMI-1 / ARK5 / Neue Therapieoptionen
Schlagwörter (EN)Multiple Myeloma / MELK / BMI-1 / ARK5 / Novel Treatment Options
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Das Multiple Myelom ist eine hämatologische Erkrankung, welche durch die Akkumulation maligner Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren konnten durch die Implementierung neuer Therapieoptionen signifikante Fortschritte in den Behandlungsoptionen des MM verzeichnet werden. Dennoch ist die Erkrankung weiterhin nicht heilbar. Um patientInnenorientierte, individualisierte Therapiestrategien zu etablieren ist es deshalb unerlässlich neue, zielgerichtete Therapieoptionen zu entwickeln. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit die onkogenen Faktoren maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK), Polycomb group protein B lymphoma Moloney-Murine leukaemia virus insertion region 1 (BMI-1) und AMPK-related protein kinase 5 (ARK5) als potentielle Therapieziele analysiert.

Um die Rolle von BMI-1, MELK und ARK5 als Therapieziele zu bestätigen wurde die Genexpression der einzelnen Targets in MyelompatientInnen als auch Myelomzelllininen analysiert. In der Folge wurde die Aktivität spezifischer Inhibitoren von BMI-1 (PTC-209), MELK (OTSSP167) und ARK5 (HTH-01-015 und WZ4003) hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Viabilität, Proliferation und Apoptose von Myelomzellen untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss der einzelnen Wirkstoffe auf die Osteogenese bestimmt.

Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Wirkung der Inhibitoren auf die Viabilität von Myelomzellen auf. Die Viabilität von Knochenmarks-Stromazellen wurde hingegen nicht beeinflusst. Die Behandlung von Myelomzellen mit den Inhibitoren führte zu Induktion von Apoptose sowie zu geänderten Zellzyklusprofilen. Hier zeigte PTC-209 eine Wirkung in der G1 Phase des Zellzyklus, während OTSSP167 und HTH-01-015 in der G2/M-Phase aktiv waren. Hinsichtlich der Ausreifung von Osteoblasten zeigten alle Wirkstoffe einen dosisabhängigen negativen Effekt auf die Alkaline Phosphatase Aktivität.

Die hier erhobenen Daten belegten die attraktive Rolle von BMI-1, MELK bzw. ARK5 als neue Therapietargets im Myelom. Alle getesteten Wirkstoffe zeigten anti-proliferative Effekte und führten zur Induktion von Apoptose in Myelomzellen. Ein gleichfalls negativer Effekt konnte auf die Osteoblastenentwicklung beobachtet werden. Die exakte Rolle dieser Therapietargets und die Mechanismen der Inhibitoren auf Myelomzellen sowie auf das Knochenmarksstroma müssen demnach in Folgearbeiten abgeklärt werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Multiple myeloma is characterized by the clonal accumulation of malignant plasma cells in the bone marrow. In spite of recent progress in the treatment of myeloma, there is no cure in the majority of patients. Novel treatment options are therefore urgently needed. In the current study, the putative oncogenes maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK), polycomb group protein B lymphoma Moloney-Murine leukaemia virus insertion region 1 (BMI-1) and AMPK-related protein kinase 5 (ARK5) were evaluated for their role as therapy targets in myeloma.

We initially studied the gene expression levels of BMI-1, MELK and ARK5 in patient samples and myeloma cell lines to verify their role as drug targets in myeloma. Subsequently, specific inhibitors of BMI-1 (PTC-209), MELK (OTSSP167) and ARK5 (HTH-01-015 and WZ4003) were tested for their anti-myeloma activity. In addition, the impact of these inhibitors on the in vitro osteogenesis of bone marrow mesenchymal stromal cells was studied as well.

The results demonstrated a dose-dependent impact of all inhibitors on the viability of myeloma cells. Moreover, all inhibitors induced apoptosis in myeloma cells and impaired normal cell cycling. While PTC-209 led to an accumulation of cells in the G1 phase of the cell cycle, OTSSP167 and HTH-01-015 induced a G2/M stop. Regarding osteogenesis treatment with all inhibitors led to a likewise dose-dependent decrease of alkaline phosphatase activity.

The results of the present study highlighted the role of BMI-1, MELK and ARK5 as attractive drug targets in multiple myeloma. In agreement with this observation, specific inhibitors of these genes significantly impaired the viability of myeloma cells. Although affecting the viability of stromal cells, the inhibitors also reduced osteoblast formation. The exact mechanism of action of these agents on myeloma cells as well as their impact on the bone marrow microenvironment has to be clarified in future studies.