Titelaufnahme

Titel
Defekte in RNA prozessierenden Komplexen in neurodegenerativen Krankheiten und Krebs
Weitere Titel
Defects in RNA Processing Machineries in Neurodegenerative Disease and Cancer
AutorInnenBorufka, Carl
Erschienen2016
Datum der AbgabeJuli 2016
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Spleißen / Krebs / Amoytrophe Lateralsklerose / SF3B1 / C9ORF72 / U2 snRNP
Schlagwörter (EN)splicing / cancer / amoytrophic lateral sclerosis / SF3B1 / C9ORF72 / U2 snRNP
Zugriffsbeschränkung
 _
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Spleißstörungen wurden mit verschiedenen Krankheiten, von Krebs bis hin zur neurodegenerativen Krankheit amyotropher Lateralsklerose (ALS), in Verbindung gebracht. Die häufigste Form von ALS ist hervorgerufen durch eine repeat Expansion des C9ORF72 Gens. Diese Expansion erzeugt toxische dipeptid repeat Proteine und Spleißstörungen können beobachtet werden. Um die Rolle dieser toxischen Peptide in dieser Spleißstörung zu erforschen haben wir deren Effekte auf Spleißen in vitro analysiert. Beachtenswerterweise haben wir entdeckt, dass sie Spleißen in Abhängigkeit von der Dosis inhibieren und, dass der U2 snRNP Komplex betroffen ist. In vivo Studien weisten darauf hin, dass die toxischen Peptide die korrekte Lokalisation des U2 snRNPs in Zellen stören. In einem anderen Projekt haben wir eine Komponente des U2 snRNP, SF3B1, welche in verschiedenen Krebsarten mutiert und mit ungewöhnlichem Spleißen einhergeht, untersucht. In der SF3B1 Studie haben wir eine Methode zur Untersuchung der Proteinfunktion entwickelt und Beweise dafür gefunden, dass die häufig auftretende Mutation, SF3B1K700E, die Formation des U2 snRNPs stört. Wir sind dabei eine Zelllinie mit einem induzierbaren SF3B1K700E Gen zu kreieren, welche es uns ermöglichen wird den Mechanismus, durch den das mutierte SF3B1 Gen zu Spleißstörungen führt, zu untersuchen. Gemeinsam bieten sowohl die ALS- als auch die Krebsstudie wichtige neue Einblicke in Krankheitsmechanismen, welche den Weg für neue therapeutische Maßnahmen ebnen könnten.

Zusammenfassung (Englisch)

Splicing dysfunction is linked to numerous diseases, ranging from cancers to the neurodegenerative disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The most common form of ALS is caused by a repeat expansion in the C9ORF72 gene. This expansion generates toxic dipeptide repeat proteins, and widespread mis-splicing is observed. To investigate the role of the toxic peptides in the mis-splicing, we analyzed their effects on splicing in vitro. Strikingly, we found that they inhibit splicing in a dose-dependent manner and we found that U2 snRNP is the target. In vivo studies indicate that the toxic peptides disrupt the proper localization of U2 snRNP in the cell. In another project, we examined the U2 snRNP component SF3B1, which is recurrently mutated in several cancers, accompanied by aberrant splicing. In the SF3B1 study, we worked out a method to investigate the function of the protein and obtained evidence that the most common recurrent mutation, SF3B1K700E, disrupts normal U2 snRNP assembly. We are now in the process of creating a cell line with an inducible SF3B1K700E gene, which will enable us to investigate the mechanisms by which mutant SF3B1 leads to mis-splicing. Together, both the ALS and cancer studies provide important new insights into disease mechanisms, which may help pave the way towards therapeutic interventions.

Statistik
Das PDF-Dokument wurde 0 mal heruntergeladen.