Titelaufnahme

Titel
Medikamenten Affinitäten von vier Benzodiazepinen für eine limitierte Teilmenge von GABAA Rezeptoren
Weitere Titel
Drug affinities of four benzodiazepines for a limited subset of GABAA receptors
AutorInnenTraxler, Jana
GutachterSeper, Helena
Erschienen2015
Datum der AbgabeJuni 2015
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)α1-sparing Effekt / α+γ- interface / Affinität / Benzodiazepine / GABAA Rezeptoren / Radioliganden-Bindung Test
Schlagwörter (EN)α1-sparing effect / α+γ- interface / Affinity / Benzodiazepines / GABAA receptors / Radio ligand binding assay
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

GABAA Rezeptoren sind die wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im menschlichen Gehirn, und dienen als Ziele für zahlreiche klinisch bedeutende Medikamente. Benzodiazepine verstärken die Wirkung von GABA an GABAA Rezeptoren allosterisch durch ihre Bindung an die hoch-affine Benzodiazepin-Bindungsstelle. Dadurch wird die Kanal Öffnungsfrequenz der GABAA Rezeptoren erhöht. Die fünf Kerneigenschaften von Benzodiazepinen (anxiolytisch, amnestisch, Muskel entspannend, hypnotisch-sedativ und krampflösend) werden über Diazepam-sensitive GABAA Rezeptoren vermittelt und können durch Dosierung nicht klar getrennt werden. Allerdings geht man davon aus, dass jeder Subtyp der Diazepam-sensitiven GABAA Rezeptoren für die Vermittlung einer oder zweier Eigenschaften der Benzodiazepine verantwortlich ist. Vermutlich werden die sedativ-hypnotische und die amnestische Eigenschaft beide vom α1-hältigen Subtyp vermittelt, welche häufig als unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Unser Kollaborationspartner hält ein Patent, das sich auf einen in Experimenten erforschten „Common Binding Mode“ stützt. Das Patent liegt der Behauptung zugrunde, dass alle Benzodiazepin Derivate mit einem ethinyl an der Position R8 eine geringere Affinität für α1-hältige GABAA Rezeptoren haben sollen. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden vier systematisch übereinstimmende Derivate an den Diazepam-sensitiven GABAA Rezeptoren (α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 und α5β3γ2) in Radioliganden-Bindung Tests auf ihre Affinität untersucht. Die Resultate der Experimente zeigen keine generelle Senkung der Affinität für α1, aber doch für bestimmte Derivate.

Zusammenfassung (Englisch)

GABAA receptors, the major inhibitory receptors in the brain, serve as targets of numerous classes of clinically important drugs. Benzodiazepines allosterically enhance the action of GABA at GABAA receptors through binding the high affinity benzodiazepine- binding site and thus, increase the channel opening frequency. Their five core properties, the anxiolytic, amnestic, muscle-relaxant, sedative-hypnotic and anticonvulsive effects, are mediated by the Diazepam-sensitive subtypes of GABAA receptors, but cannot be clearly separated by dosing. However, every subtype of the Diazepam-sensitive GABAA receptors is proposed to be responsible for mediating only one or two benzodiazepine properties. The sedative-hypnotic and the amnestic effect are both presumably mediated by the α1-containing subtype, and often arise as unwanted side effects. On the basis of experimentally investigated data (which relied on a so called “common binding mode”), our collaboration partner holds a patent based on the claim, that all benzodiazepine derivative holding an ethinyl as R8-residue should feature reduced affinity of the drugs to the α1-containing GABAA receptors. To test this hypothesis four systematically matched derivatives have been tested for their subtype selectivity on the Diazepam-sensitive GABAA-Rs (α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 and α5β3γ2) using radio ligand binding assays to determine drug affinities. Data received from our experiments do not show a generally lower affinity for α1, but only for certain compounds.

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