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Title
Modulation von pH-regulierenden Mechanismen in Krebszellen
Additional Titles
Modulation of pH-regulating mechanisms in cancer cells
AuthorRedl, Marlene
Published2014
Date of SubmissionJuly 2014
LanguageEnglish
Document typeBachelor Thesis
Keywords (DE)Carboanhydrase 9 / Cisplatin / Hypoxie / Lungenkrebs / pH-Regulierung
Keywords (EN)carbonic anhydrase 9 / cisplatin / hypoxia / lung cancer / pH-regulation
Restriction-Information
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Classification
Abstract (German)

Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache weltweit durch das Auftreten von chemoresistenten Rezidiven. pH- regulierende Proteine wie Carboanhydrasen (CAs), der Na+/H+ Austauscher 1 oder Monocarboxylattransporter stellen potentielle neue Ziele zur Therapie dar, weil die Tumorzellen vermehrt aerobe oder anaerobe Glykolyse zeigen und durch die Akkumulation von Laktat intrazellulär ansäuern. Kleinzellige und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC/NSCLC) wurden durch den Nachweis der Marker Chromogranin (CHGA) und Synaptophysin (SYP) differenziert und in den chemoresistenten Zellen CA9-Expression nachgewiesen. Nach der Behandlung mit den Standardchemotherapeutika Cisplatin und Etoposid in therapeutischen Konzentrationen wiesen die SCLC Zellen eine reduzierte, aber nach wie vor signifikante Expression, von CA9 auf. Im Gegensatz zur A549 NSCLC setzten die SCLC Zellen geringe Mengen an solublen CA9 (sCA9) frei, die durch Chemotherapeutika weiter reduziert wurde. Chemosensitivitätstests mit Kombinationen von Cisplatin und des CA9- Inhibitors C207A oder des NHE1- Inhibitors Zoniporid ergaben antagonistische Effekte auf das Überleben der Tumorzellen. Zusammenfassend zeigt die Arbeit, das die SCLC Zellen signifikante CA9 Expression und wenig Interferenz durch sCA9 zeigen und durch geeignete anti-CA9-Wirkstoffe gezielt angegriffen werden können, nicht aber durch einen Inhibitor auf Sulfonamidbasis, welcher hier eingesetzt wurde.

Abstract (English)

Lung cancer is the leading cause of cancer– related deaths worldwide due to early chemoresistent relapses. pH-regulating proteins like carbonic anhydrases (CAs), Na+/H+-exchanger 1 or monocarboxylate transporters present potential new targets of anticancer therapy because tumor cells shift their metabolism to aerobic and anaerobic glycolysis and acidify intracellularly by accumulation of lactate. Small cell and non-small cell lung cancer cell lines (SCLC/NSCLC) were differentiated by chromogranin (CHGA) and synaptophysin (SYP) expression and chemoresistant lines demonstrated to express CA9 mRNA. SCLC lines showed reduced but still significant expression of CA9 in response to therapeutic concentrations of cisplatin and etoposide standard regimen drugs. In contrast to NSCLC A549 cells, SCLC cells secrete low amounts of soluble CA9 (sCA9), which were found to be further decreased after exposure to chemotherapeutics. Chemosensitivity assays combining cisplatin with the CA9-inhibitor C207A or the NHE1-inhibitor zoniporide exhibited antagonistic effects on tumor cell survival. In conclusion, the present work demonstrates that SCLC cells express CA9, exhibit low putative interference by sCA9 and may be targeted by suitable anti-CA9-specific agents but not by a sulfonamide-based inhibitor employed here in combination with cisplatin.

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