Titelaufnahme

Titel
Das Phänomen der alternativen Länge von Telomeren in disseminierten Tumorzellen von Neuroblastom Patienten.
Weitere Titel
Alternative lengthening of telomeres (ALT) in disseminated tumor cells of neuroblastoma patients.
VerfasserMüller, Sabine
Erschienen2015
Datum der AbgabeJuni 2015
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Alternative Verlängerung der Telomere (ALT) / Neuroblastom / Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked (ATRX)
Schlagwörter (EN)Alternative lengthening of telomeres (ALT) / Neuroblastoma / Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked (ATRX)
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Phänomen der „alternativen Verlängerung von Telomere“ (ALT) in Neuroblastomen. In einer normalen Zelle verkürzen sich die Telomere pro Replikationszyklus, bis sie eine bestimmte Länge unterschritten haben und die Zelle stirbt. Tumorzellen versuchen den Zelltod zu verhindern indem sie Mechanismen generieren die die Verkürzung der Telomere verhindert. Ein Mechanismus ist die Expression des Enzyms Telomerase. Manche Zellen sind jedoch auf Grund der vorliegenden Aberrationen nicht im Stande Telomerase zu aktivieren. Sie versuchen mithilfe des ALT-Mechanismus den Seneszenz- oder Apoptose-Prozess zu umgehen indem sie ihre Telomere verlängern.

Der ALT-Mechanismus basiert auf Rekombination der Telomere, wobei jegliches telomerisches Material als Vorlage verwendet werden kann. Solch ein verwendetes telomerisches Material können Schwestern-Telomere sein aber auch oft spezielle Zellstrukturen wie telomerische-Ringe oder Cytosin-Ringe die nur in ALT-Zellen vorkommen. Zusätzlich benötigt die ALT-Zelle bestimmte Proteine die einerseits für die Rekombination selber essentiell sind, aber auch Proteine die das vorhandene genetische Material schützen.

Wie bereits erwähnt, bestimmen die vorhandenen genetischen Aberrationen ob der ALT-Mechanismus oder die Aktivierung von Telomerase eingeleitet wird. So führt die Mutation bestimmter Gene wie etwa H3F3A oder „alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked” (ATRX) in der Regel zur Aktivierung des ALT-Mechanismus aber auch unspezifische Aberrationen einzelner Chromosomenabschnitte können zum ALT-Mechanismus führen.

Diese Arbeit fokussiert sich speziell auf die Mutation von ATRX. ATRX codiert das gleichnamige Protein, welches mit „Death-associated protein” (DAXX) einen Komplex bildet, der Chromatin umformen kann. Durch diese Funktion kann es die diversesten Zellprozesse beeinflussen. Kommt es zur Mutation von ATRX wird das Protein nicht mehr exprimiert wodurch in weiterer Folge der ALT-Mechanismus aktiviert wird.

Im letzten Abschnitt der Arbeit wird ein kurzer Einblick in die Diagnostik von ALT-Zellen und disseminierten Tumorzellen gegeben. Disseminierte Tumorzellen sind Zellen des Primärtumors die in das Knochenmark infiltrieren.

Zusammenfassung (Englisch)

This thesis deals with the mechanism of “alternative lengthening of telomeres” (ALT) in neuroblastoma. In normal cells the telomeres become shorter with each replication cycle. Eventually the telomeres are too short to maintain genetic stability and the cell dies. In contrast, tumor cells have generated mechanisms to prevent the shortening of telomeres which hinders apoptosis. One of these mechanisms is the expression of the enzyme telomerase. Some tumor-cells cannot activate telomerase due to their genetic aberrations. These cells have generated the ALT-mechanism to drastically increase the length of their telomeres.

The ALT-mechanism is based on a recombination of telomeres, whereby any telomeric sequence can be used as a template. Sister chromatids are often used a template for recombination but also ALT-specific cell structures like telomeric-circles or cytosine-circles can be used as a template. Additionally, ALT-cells need different proteins. Some of these proteins are then used for the recombination process. On the other hand some proteins help to maintain the existing length of the telomeres.

As mentioned before, the genetic constitution of the tumor-genome determines the telomere maintenance mechanism. Specific genetic aberrations like the mutation of H3F3A or “alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked” (ATRX) plus the mutation of specific chromosomes or parts thereof can lead to the ALT-mechanism.

This work focuses on the mutation of ATRX. ATRX encodes the ATRX-protein which then forms a chromatin remodelling complex together with “death-associated protein” (DAXX). Due to this fact, it can influence various cell processes. Mutations of ATRX lead to a loss of ATRX protein and to the activation of the ALT-mechanism.

The last chapter of this work briefly deals with the detection of ALT in disseminated tumor cells. Disseminated tumor cells are the cells of the primary tumor which have infiltrated the bone marrow.