Titelaufnahme

Titel
Neuartige Behandlungsstrategien im Multiplen Myelom: BMI-1 und MELK als potentielle Therapietargets
Weitere Titel
New Treatment Strategies in Multiple Myelom: BMI-1 and MELK as potential therapy targets
VerfasserHolzer, Lisa
Erschienen2016
Datum der AbgabeJuni 2016
SpracheDeutsch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Multiples Myelom / Behandlungsstrategien / Neuartige Therapieoptionen / BMI-1 / MELK
Schlagwörter (EN)Multiple Myeloma / Treatment Strategies / New Therapy Options / BMI-1 / MELK
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Das Multiple Myelom (MM) ist durch die maligne Transformation und klonale Vermehrung von Plasmazellen (MM-Zellen) im Knochenmark charakterisiert. Trotz signifikanter Fortschritte in den Behandlungsstrategien während des letzten Jahrzehnts bleibt das MM eine unheilbare Erkrankung.

Die Erstlinientherapie ist stark abhängig vom Status der PatientInnen. Eine Unterteilung

in fit, unfit und gebrechlich entscheidet maßgeblich über die Therapie. Bei entsprechender körperlicher Fitness erfolgt eine autologe Stammzelltransplantation in Kombination mit einer Hochdosis-Chemotherapie. PatientInnen mit beeinträchtigter körperlicher Fitness werden hingegen reduzierte Medikamentendosen verschrieben und nicht für eine Transplantation in Betracht gezogen.

Um die derzeitigen Therapieoptionen weiter zu verbessern, wird der Fokus in der Definition neuer Therapietargets derzeit auf die Erforschung von monoklonalen Antikörpern (zB.: Elotuzumab, Daratumumab) und Signalweginhibitoren (z.B.: gegen ERK und AKT) gelegt.

Die Antikörper basierte Therapie beinhaltet unterschiedliche Wirkmechanismen. Man unterscheidet die Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität, Komplement-abhängige Zytotoxizität, Blockierung von Rezeptor-Liganden Interaktionen und die Konjugation von Antikörpern mit Radioisotopen oder Toxinen.

Ähnlich zur Antikörper basierten Therapie befinden sich etliche sog. small molecule Inhibitoren in der Entwicklung. Etliche Signalwege weisen ein abnormales Aktivitätsmuster im MM auf. Dies führt zur unkontrollierten Proliferation von Myelomzellen bei gleichzeitiger Apoptosehemmung. Signalweginhibitoren können diese Signalwege blockieren und beweisen so eine anti-Tumor Wirkung. Als besonders vielversprechend könnten sich hier Inhibitoren gegen die extracellular-signal regulated Kinase (ERK) und die Serin/Threonin Kinase AKT erweisen, zwei zentrale Signalwegmoleküle in der Proliferation und dem Überleben von MMZ.

Ungeachtet dieser Fortschritte bleibt die Definition und Charakterisierung weiterer zentraler Onkogene im MM unerlässlich, um die bestehenden Therapieoptionen zu erweitern. In diesem Zusammenhang erscheinen die maternal embryonic leucine zipper Kinase (MELK) und das Polycomb group protein B lymphoma Moloney-Murine leukaemia virus insertion region 1 (BMI-1) als attraktive Therapietargets. Zurzeit befinden sich zielgerichtete Wirkstoffe gegen MELK und BMI-1 in klinischer Testung. Die Entwicklung dieser Inhibitoren basiert auf der Überexpression in etlichen soliden und hämatopoetischen Tumoren und der anti-Tumor Aktivität durch MELK bzw. BMI-1 Blockade in vivo und in vitro. Erste Ergebnisse aus anderen Tumoren zeigten vielversprechende Wirkungen und legen eine Testung im MM nahe.

Zusammenfassung (Englisch)

Multiple myeloma (MM) is characterized by the clonal accumulation of malignant plasma cells in the bone marrow. In spite of significant progress in the treatment of MM, myeloma remains an incurable disease in most patients.

Newly diagnosed MM patients are assessed for physical fitness and categorized into fit, unfit or frail. According to this classification patient are eligible (or not eligible) for autologous stem cell transplantation and receive different dose-levels of standard therapeutics.

To optimize existing therapy options, recent research activities focused on the development of monoclonal antibodies (e.g. elotuzumab, daratumumab) and signaling pathway inhibitors (e.g. targeting ERK and AKT).

Monoclonal antibodies (mAB) act via different modes of action, antibody-dependent cell cytotoxicity, complement-dependent cytotoxicity, inhabitation of receptor-ligand interaction and conjugation of mABs with radioisotopes or toxins.

Similarly, several small molecules targeting various central genes in the oncogenesis of MM are in clinical development. These agents provide high specifity and are therefore assumed to selectively target tumor cells. The activity of pathway inhibitors is based on the deregulations of several signal pathways in MM. The aberrant myeloma signaling profile leads to uncontrolled proliferation of myeloma cells, promotes survival and drug resistance mechanism. Small molecule inhibitors may thus blockade this signal pathway and show anti-tumor activity.

Although various therapeutic candidates are currently under evaluation, the characterization of driver genes and novel therapy targets is urgently needed to further improve the outcome of MM patients. In this context the Maternal ebryonic leucine zipper Kinase (MELK) and the Polycomb group protein B lymphoma Moloney-Murine leukaemia virus insertion region 1 (BMI-1) could provide attractive targets for the treatment of MM, Pre-clinical studies demonstrated a role for both genes in the oncogenesis of solid an hematopoetic tumor s, including MM. These results led to the recent development of selective inhibitors to target both proteins in patients. Considering the promising activity in various tumor entities, targeting of MELK and/or BMI-1 could provide an attractive novel treatment option in MM as well.