Titelaufnahme

Titel
CDK6 in der Hämatopoese und der Leukämogenese
Weitere Titel
CDK6 in hematopoiesis and leukemogenesis
VerfasserRedlinghofer, Anja
GutachterStefanik, Veronika
Erschienen2015
Datum der AbgabeJuni 2015
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Akute myeloische Leukemie / CDK6 / Krebs / Drug target / FLT3 / Patienten angepasste Therapie
Schlagwörter (EN)Acute myeloid leukemia / CDK6 / Cancer / Drug target / FLT3 / Patient-tailored therapy
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Rolle von CDK6 in Erythrozyten und in akuter myeloischer Leukämie (AML).

Über Cyclin dependent kinase 6 (CDK6) und seinem nahem Verwandten CDK4 glaubte man lange, dass sie vorwiegend redundante Funktionen in der Zellzyklus-Progression ausüben. Sie sind jedoch in unterschiedlichen Geweben während der Mausentwicklung erforderlich. Mäuse ohne Cdk6 leiden an einer leichten Anämie. Wir konnten feststellen, dass Cdk6, in einer Kinase abhängigen From, zur Stabilität von Erythrozyten beträgt. In Zusammenhang damit, haben wir Veränderungen in der Expression von Genen festgestellt, die im Actin-Zytoskelett-Pathway eine Rolle spielen.

In hämatopoetischen Erkrankungen ist CDK6 die am häufigsten dysregulierte Zellzyklus-Kinase. Unerwarteter Weise gehen die tumorerregenden Funktionen von CDK6 über den Zellzyklus hinaus: In lymphoiden Leukämien vermittelt CDK6 die Transkription von Genen, welche die Krankheit aufrechterhalten. Weiters wurde kürzlich beschrieben, dass CDK6 in einem aggressiven Subtyp von AML benötigt wird um unreife undifferenzierte Vorläuferzellen beizubehalten. AML Zellen benötigen – unter anderem- verschiedene Regulatoren, wie das Fms-like Tyrosin kinase Gen 3 (FLT3). Die internal tandem duplication mutation von FLT3 (FLT3-ITD), welche zu einer dauerhaften Aktivierung des Genes führt, ist die häufigste Veränderung in AML Patienten. Wir konnten feststellen, dass CDK6 die Transkription von FLT3 in einer Kinase unabhängigen Weise reguliert. Weiters haben wir Beweise über synergistische Effekte einer kombinierten Inhibition von CDK6 und FLT3 in vitro. Außerdem zeigten Mäuse, mit einer aggressiven FLT3-ITD+ AML, ein verlängertes Überleben durch eine pharmakologische CDK6 Blockade. Diese Resultate deuten auf ein Zusammenspiel von CDK6 und FLT3 hin, welches in der Zukunft therapeutisch genutzt werden könnte.

Zusammenfassung (Englisch)

This thesis deals with the unique functions of CDK6 in hematopoiesis and leukemogenesis.

Cyclin dependent kinase 6 (CDK6) and its close homolog CDK4 have long been considered to exert mainly redundant functions in cell cycle progression They are however required in different tissues during mouse development. Cdk6-deficient mice suffer from a mild form of anemia. Here we could demonstrate that Cdk6 contributes to the stability of erythrocytes in a kinase dependent fashion. In agreement with this, we detected changes in target gene expression implicated in actin cytoskeleton pathway.

In hematological malignancies, CDK6 is the predominantly deregulated cell cycle kinase. Unexpectedly, the pro-tumorigenic functions of CDK6 go beyond cell cycle: in lymphoid leukemia, CDK6 mediates transcription of disease maintain genes in a kinase-independent manner. As recently described, in an aggressive AML subtype CDK6 is required to maintain the immature undifferentiated state of progenitor cells. AML cells rely - among others- on distinct players one of which being Fms-like tyrosine kinase gene 3 (FLT3). A constitutively activating internal tandem duplication mutation of FLT3 (FLT3-ITD) represents the most frequent alteration found in AML patients. Here, we could show that CDK6 regulates transcription of FLT3 in a kinase-dependent manner. We have evidence on synergistic effects of combined inhibition of CDK6 and FLT3 in vitro. Moreover, mice with an aggressive FLT3-ITD+ AML, gained a survival advantage upon pharmacological CDK6 blockade. These results point at an interplay of CDK6 and FLT3 that might be therapeutically exploited in the future.