Titelaufnahme

Titel
Der Einfluss von Mitochondriendysfunktionen auf die PDS-Entstehung
Weitere Titel
The influence of mitochondrial dysfunctions on PDS formation
VerfasserYe, Anna
Betreuer / BetreuerinPrevedel, Christine
Erschienen2017
Datum der AbgabeJuni 2017
SpracheDeutsch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Mitochondrien / Mitochondriendysfunktionen / Reaktive Sauerstoffspezies / Epilepsie / Epileptogenese / Paroxysmale Depolarisationsschübe / L-Typ Calciumkanal / Patch-Clamp-Methode / ETC-Toxine / Antioxidantien / Antioxidantientherapie
Schlagwörter (EN)mitochondria / mitochondrial dysfunction / reactive oxygen species / epilepsy / epileptogenesis / paroxysmal depolarization shift / L-typ calcium channel / ETC toxins / antioxidants / antioxidant therapy
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Aus vorangegangenen Studien ist bekannt, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS) einen bedeutenden Beitrag zur der Epileptogenese liefern. ROS können über posttranslationale Modifikationen zu funktionellen und strukturellen Veränderungen von Proteinen führen. Es wird vermutet, dass sich die schädlichen Einflüsse von ROS auf Ionenkanäle, insbesondere auf spannungsgesteuerte L-Typ Calciumkanäle, auswirken und zu ihrer Hochregulation führen. Der erhöhte Calciumeinstrom in die Neurone kann wiederum zu Depolarisationsereignissen, wie es bei den paroxysmalen Depolarisationsschüben (PDS) beobachtbar ist, führen. Diese PDS wurden ebenfalls mit der Epileptogenese in Zusammenhang gebracht. Durch das Aufzeigen eines möglichen Einflusses von ROS auf die PDS-Entstehung und infolgedessen auf die Epileptogenese, könnten Antioxidantien als neue Therapiemöglichkeit innerhalb der Epilepsiebehandlung in Frage kommen. Trotz der Hinweise aus den jüngsten Studien ist noch wenig über die PDS-Auslösbarkeit durch ROS bekannt. In diesem Forschungsprojekt wurden innerhalb von current-clamp-Versuchen an primären Hippocampuszellen, die PDS-Induzierbarkeit durch mitochondriale ROS-Produktion untersucht. Die ROS-Bildung wurde durch die Applikation von den ETC-Toxinen und Superoxidbildnern Antimycin A, Oligomycin und Myxothiazol ausgelöst. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Generierung von PDS und PDS-ähnlichen Events sowie von langen Wellen, wobei Antimycin A das größte Ausmaß an PDS produzierte, gefolgt von Oligomycin und Myxothiazol, das die geringsten PDS hervorbrachte. Das Ergebnis spricht für eine Abhängigkeit der PDS-Genese von der Fähigkeit der Substanzen, Superoxide zu bilden. Unter Anwendung vom Calciumkanal-Antagonisten Isradipin kam es zu einer Reduktion der Effekte, die sich unter der Applikation der Toxine zeigte und somit für eine Beteiligung von L-Typ Calciumkanälen in der PDS-Genese spricht. Für die genauere Untersuchung der potenziellen Möglichkeit, Antioxidantien als neue Therapieform innerhalb der Epilepsiebehandlung einzusetzen, benötigt es jedenfalls weitere in vitro Experimente mit ihnen um den Zusammenhang zu bekräftigen.

Zusammenfassung (Englisch)

Previous studies have shown that reactive oxygen species (ROS) provide a significant contribution to epileptogenesis. ROS can induce posttranslational modifications, leading to functional and structural changes of proteins. It is assumed that the harmful effects of ROS have an impact on ion channels, particularly on voltage-gated L-type calcium channels, resulting in their upregulation. In turn the increased calcium influx into the neurons can lead to depolarization events, as it is observed during paroxysmal depolarization shifts (PDS), which has been also associated with epileptogenesis. By showing a possible influence of ROS on the PDS formation and consequently on epileptogenesis, antioxidants could be considered as a new therapeutic option within the epilepsy treatment. Despite the indications from recent studies, little is known about the generation of PDS by ROS. In this research project, current-clamp experiments on primary hippocampal cells were used to investigate the inducibility of PDS by mitochondrial ROS production. The ROS formation is triggered by the application of the ETC-toxins and superoxide generators antimycin A, oligomycin and myxothiazole. The findings revealed a distinct generation of PDS and PDS-like events as well as long waves, with antimycin A showing the largest amount of PDS generation, followed by oligomycin and myxothiazol, with the fewest PDS production. This finding indicates the correlation of PDS generation and superoxide formation. The use of calcium channel antagonist isradipine resulted in a reduction of the effects, shown during the toxin application, suggesting the involvement of L-type calcium channels in the genesis of PDS. However, further in vitro experiments with antioxidants will be necessary to investigate their potential as new therapeutics in the treatment of epilepsy.