Titelaufnahme

Titel
Die Rolle des Inducible T cell Costimulators (ICOS) in der T-Zellaktivierung
Weitere Titel
The role of the Inducible T cell Costimulator (ICOS) in T cell activation
AutorInnenHermann, Christina
GutachterSteinberger, Peter
Erschienen2018
Datum der AbgabeJuni 2018
SpracheDeutsch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)T-Zellen / T-Zellrezeptor / T-Zellaktivierung / Costimulation / CD28 / Inducible T cell Costimulator (ICOS)
Schlagwörter (EN)T cell / T cell receptor / T cell activation / Costimulation / CD28 / Inducible T cell Costimulator (ICOS)
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Der Inducible T cell Costimulator (ICOS) ist ein costimulatorisches Molekül an der Oberfläche von T-Zellen, dessen Expression erst nach Aktivierung der T-Zelle hochreguliert wird. Durch Interaktion mit seinem Liganden ICOS-L ist dieser Rezeptor in der Lage, die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen positiv zu beeinflussen. Er ist ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie und weist eine signifikante Homologie zum Molekül CD28 auf, welches als wichtigster costimulatorischer Rezeptor fungiert. Die Unterscheidung der beiden Moleküle erfolgt maßgeblich anhand ihrer intrazellulären Domänen, die spezifische tyrosinhältige Signalmotive aufweisen. In der intrazellulären Domäne des CD28-Moleküls wurden die beiden Motive YMNM und PYAP identifiziert. ICOS hingegen besitzt die Signalmotive YMFM und IProx. Durch Phosphorylierung dieser Motive werden intrazelluläre Signalkaskaden ausgelöst, welche diverse Auswirkungen auf die Aktivierung, Differenzierung und den Metabolismus der T-Zellen haben.

Während CD28 eine entscheidende Rolle in der Produktion von IL-2 spielt und essentiell für das Zellüberleben und die Hochregulierung antiapoptotischer Proteine wie z.B. von B-cell lymphoma-extra large (Bcl-xL) ist, wirkt ICOS als Stimulator in der Produktion von Zytokinen wie IL-10 und IL-4, fördert in hohem Maße die Differenzierung und Proliferation von T-Helfer-Subsets und in weiterem Sinne auch Keimzentrumsreaktionen und T-Zell-abhängige B-Zell-Antworten.

Die Manipulation von costimulatorischen Signalwegen hat großes therapeutisches Potential. ICOS wurde als wichtiger Mediator und Biomarker in der Tumortherapie mit Anti-CTLA-4-Antikörpern beschrieben. Des Weiteren gibt es Hinweise, dass die Blockade des ICOS-Signalweges bei Autoimmunerkrankungen oder Transplantatabstoßungsreaktionen (Graft versus Host diseases) therapeutisches Potential hat.

Zusammenfassung (Englisch)

The Inducible T cell Costimulator (ICOS) is a costimulatory molecule, which is found on the surface of T cells. Its expression is upregulated after T cell activation. This receptor supports activation and proliferation of T cells by interaction with its ligand ICOS-L. As a member of the Immunoglobulin Superfamily, ICOS shares a significant homology with the molecule CD28, which is regarded as the primary costimulatory receptor on T cells. These two molecules have distinct intracellular domains, containing different signalling motifs. In the cytoplasmic domain of CD28 the two motifs YMNM and PYAP had been identified. The ICOS cytoplasmic domain, however, contains YMFM and IProx. Phosphorylation of these motifs triggers intracellular signalling pathways, which have strong impact on the activation, differentiation and metabolism of T cells.

While CD28 plays a decisive role in the production of IL-2 and is furthermore essential for T cell survival and the upregulation of antiapoptotic proteins such as B-cell lymphoma-extra large (Bcl-xL), ICOS serves as a stimulator of cytokine production (e.g. IL-4, IL-10 etc.) and supports differentiation and proliferation of T helper subsets, which are important for germinal center reactions and T cell dependent B cell responses.

Manipulation of costimulatory pathways has considerable therapeutic potential. In this context, ICOS has been described as a potential additional mediator and biological marker in tumour therapy with CTLA-4 blocking. In future, inhibition of the ICOS signalling pathway e.g. by using blocking antibodies, could by beneficial in autoimmune diseases or graft versus host diseases.

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