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Title
HVEM-Kostimulation durch BTLA, LIGHT und CD160 in einem T-Zellreportersystem
Additional Titles
The engagement of HVEM by BTLA, LIGHT and CD160 in a T cell reporter
AuthorSchweiger, Manuela
Thesis advisorTschandl, Margarete
Published2018
Date of SubmissionJune 2018
LanguageGerman
Document typeBachelor Thesis
Keywords (DE)T-Zellaktivierung / Kostimulation / HVEM / BTLA / LIGHT / CD160
Keywords (EN)T cell activation / costimulation / HVEM / BTLA / LIGHT / CD160
Restriction-Information
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Classification
Abstract (German)

Die Regulation von T-Zellantworten hat eine zentrale Rolle in der Immunität. Dieser Vorgang beruht auf dem Zusammenspiel vieler Rezeptoren und Liganden, die Teil eines vielschichtigen, intrazellulären Signalnetzwerks sind. Eine wichtige Rolle in der Entwicklung von der naiven zur immunkompetenten T-Zelle spielen, neben dem antigenspezifischen Signal, Ko-Signale, welche sowohl kostimulatorisch als auch koinhibitorisch wirken können.

Am Beginn dieser Signalkaskade steht die Bindung des T-Zell-Rezeptor-CD3-Komplexes mit Peptiden des Antigens im Kontext des Haupthistokompatibilitätskomplexes, woraus Signal 1 generiert wird. Zur effektiven Aktivierung wird jedoch noch ein weiteres kostimulatorisches Signal benötigt, das durch die Interaktion von Molekülen der antigenpräsentierenden Zelle und der T-Zelle erfolgt (Signal 2). Das Fehlen beziehungsweise die Ineffektivität des zweiten Signals würde zu einer unvollständigen T-Zell-Aktivierung oder zur T-Zell-Anergie führen.

Der Herpes Virus Entry Mediator (HVEM) ist ein kostimulatorisches Molekül, welches durch Interaktion mit einem seiner fünf Liganden das zweite Signal generiert und dadurch die Immunantwort reguliert. Darüber hinaus kann HVEM jedoch auch als Ligand für den koinhibitorischen Rezeptor BTLA fungieren, woraus sich ein bidirektionaler Signalweg dieses Oberflächenmoleküls ableiten lässt. Die kostimulierende Wirkung von HVEM ist bekannt, jedoch gibt es derzeit noch keine Erkenntnisse zu den unterschiedlichen Intensitäten der T-Zellaktivierung, welche durch die Liganden BTLA, LIGHT und CD160 generiert werden. In dieser Arbeit wurden diese Unterschiede mithilfe von HVEM-Reporterzellen der Jurkatzelllinie sowie T-Zellstimulatorzellen, die HVEM-Liganden exprimieren, in Reporterassays nachgewiesen.

Ebenso wurde untersucht, ob die gleichzeitige Expression von HVEM und BTLA auf den Reporterzellen Einfluss auf die Stärke der T-Zellaktivierung hat. Dabei wurden Reporterzellen, die HVEM und BTLA ko-exprimieren, mit verschiedenen T-Zellstimulatorzellen ko-kultiviert und danach deren Reporteraktivität ermittelt.

Zusammenfassend konnte durch die Stimulationsexperimente gezeigt werden, dass signifikante Unterschiede in der kostimulatorischen Kapazität der HVEM Liganden BTLA, LIGHT und CD160 bestehen. Außerdem wurde durch die Ergebnisse der Experimente nachgewiesen, dass durch Stimulation von HVEM-Reporterzellen und HVEM/BTLA-Reporterzellen mit Stimulatorzellen, die HVEM-Liganden exprimieren, signifikante Unterschiede zwischen deren Reporteraktivitäten resultierten.

Abstract (English)

The regulation of T cell responses plays a key role in adaptive immunity. This process depends on the interaction of many receptors and their ligands that are part of a complex, intracellular network of signals. Besides the antigen specific signal, so called co-signals, triggered by costimulatory or coinhibitory molecules, play essential roles in the process of T cell differentiation toward effector T cells.

The intracellular signaling cascade is initiated by T cell receptor/CD3 complex binding to peptide-MHC complexes which generates the signal 1.

For an effective immune response another costimulatory signal, delivered by the paired interaction of molecules on the APC and the T cell, is required (Signal 2). In case of absence of costimulation, Signal 1 alone results in suboptimal T cell activation or T cell anergy.

The Herpes Virus Entry Mediator, a costimulatory molecule, generates the signal 2 due to engagement by one of its five ligands and regulates immune responses. Furthermore, HVEM is also identified as a ligand for the coinhibitory receptor BTLA - thus, the Herpes Virus Entry Mediator is a bidirectional switch in T cell activation. The impact of the costimulatory receptor HVEM on T cell activation is well established, but there is no study on the differences of costimulatory capacity between the HVEM ligands yet.

This work compares the different intensities of T cell activation generated by the interaction of HVEM with its ligands BTLA, LIGHT and CD160 by using HVEM expressing reporter cells and T cell stimulator cells expressing the cognate ligands.

This study also shows the impact of HVEM and BTLA coexpression on T cell activation. To examine this cis-interaction, HVEM and BTLA expressing reporter cells were cocultivated with T cell stimulator cells that express the cognate ligands. After stimulation, the reporter activities were compared.

In summary, the findings show significant differences between the HVEM ligands BTLA, LIGHT and CD160 regarding their costimulatory potential. Furthermore, the experiments demonstrate that the stimulation of HVEM reporter cells and HVEM/BTLA reporter cells with T cell stimulators that express HVEM ligands resulted in significant differences of reporter activation.

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