Titelaufnahme

Titel
Der Effekt von ausgewählten Antiepileptika auf PDS
Weitere Titel
The effect of selected anti-epileptic drugs on PDS
AutorInnenLoibl, Iris
GutachterPrevedel, Christine
Erschienen2018
Datum der AbgabeJuni 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypBachelorarbeit
Schlagwörter (DE)Erworbene Epilepsie / Epileptogenese / Paroxysmale Depolarisationsschübe / L-typ Kalzium Kanäle / Antiepileptika
Schlagwörter (EN)Acquired epilepsy / Epileptogenesis / Paroxysmal depolarization shift / L-type calcium channel / Anti-epileptic drugs
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Die erworbene Epilepsie stellt seit langem eine große Angelegenheit in den Bereichen der Gesundheit und Forschung dar. Sie betrifft vor allem die ältere Bevölkerung, da sie sich bei mindestens 40% aller PatientInnen entwickelt, welche Gehirninsulte wie traumatische Gehirnverletzungen, Schlaganfälle oder Gehirnblutungen erlitten. Erworbene Epilepsie stellt die dritthäufigste neurologische Erkrankung dar, nach Schlaganfällen und Demenz. PatientInnen welche an Demenz erkrankt sind haben außerdem ein sechs – bis achtfach höheres Risiko eine Epilepsie zu entwickeln. Derzeit erhältliche Antiepileptika werden eingenommen, um epileptische Anfälle, welche durch übererregbare Neurone ausgelöst werden, zu unterdrücken. Trotzdem sind sie dazu nicht immer in der Lage, verursachen häufig starke Nebenwirkungen oder sind unwirksam sobald eine Medikamentenresistenz vorliegt, und verursachen hohe Kosten im Gesundheitssystem. Deshalb liegt es nicht im individuellen, sondern auch im öffentlichen Interesse der Entwicklung der Epilepsie, also der Epileptogenese, entgegenzuwirken. Es wird angenommen, dass die Epileptogenese sofort nach dem ersten, durch eine Gehirnverletzung verursachten Anfall beginnt, und mindestens bis zum ersten, unprovozierten, epileptischen Anfall dauert. In dieser Zeit laufen im Gehirn komplexe, noch nicht vollständig aufgeklärte Prozesse ab, welche ein vorher gesundes Gehirn in ein epileptisches umwandeln. Die PDS (Paroxysmale Depolarisationsschübe) Hypothese ist eine zentrale Idee, mit welcher der epileptogene Prozess möglicherweise erklärt werden könnte. Durch das Hemmen der GABA vermittelten Mechanismen, das Hochregulieren der L-typ Kalzium Kanäle (LTCC) in den Membranen der Neuronen und durch eine Überproduktion von freien Radikalen werden PDS verursacht. PDS können in Tiermodellen künstlich ausgelöst werden und scheinen die zellulären Korrelate der interiktalen Spikes zu sein, welche man im EEG messen kann. Mit der Annahme, dass PDS eine wichtige Rolle in der Epileptogenese spielen, könnte ihre Unterdrückung ein vielversprechendes Ziel für die Antiepileptogenese darstellen. In einigen klinische Studien und Studien mit Tierversuchen wurde der antiepileptogene Effekt von etablierten Antiepileptika untersucht. In dieser Bachelorarbeit wurden Antiepileptika, welche angeblich eine LTCC Inhibition und/oder antioxidative Wirkungen zeigen sollen, ausgewählt, um ihren Effekt auf PDS zu untersuchen. PDS wurden in Primärkulturen von Ratten Hippocampus Neuronen durch Gabe von Bicuculline (GABAA Rezeptor Antagonist) und Bay K8644 (LTCC Agonist) ausgelöst. Die Messungen wurden mit Hilfe der „perforated patch clamp technique“ durchgeführt. Carbamazepin, Felbamate, Gabapentin, Levetiracetam und Zonisamid zeigten keine statistisch signifikanten Hemmungen der PDS. Topiramat zeigte als einziges eine statistisch signifikante Hemmung der PDS. Allerdings nicht annähernd so groß wie jene vom LTCC Antagonisten Isradipin, ein Wirkstoff der als positiv Kontrolle für die Unterdrückung der PDS mitgeführt wurde. Daraus kann geschlossen werden, dass es für die Vermeidung der Epileptogenese wahrscheinlich andere Angriffspunkte braucht als für die Unterdrückung der epileptischen Anfälle.

Zusammenfassung (Englisch)

Acquired epilepsy is a major health issue. It affects especially the elderly, as it develops in at least 40% of patients that experienced brain insults, such as traumatic brain injury, stroke or hemorrhage. It is the third most common neurologic disorder after stroke and dementia, and it should be noted that patients suffering from dementia have a six – to eightfold higher risk of developing epilepsy. Currently available anti-epileptic drugs (AEDs) are applied to suppress epileptic seizures, those coming from hyperexcitable neurons. However, AEDs sometimes fail to suppress seizures, have severe side-effects or are ineffective because of drug resistance and cause high costs on the health care system. It is therefore not only an individual, but also a public concern to counteract the development of epilepsy, i.e. epileptogenesis. Epileptogenesis is thought to start immediately after the first seizure that is provoked by an initial brain injury and to last at least until the first, unprovoked, epileptic seizure. Not yet fully understood mechanisms take place during that time, rendering a previously normal brain into an epileptic one. The PDS (paroxysmal depolarization shifts) hypothesis represents a central idea of what the epileptogenic process might look like. Inhibition of GABA-mediated mechanisms, upregulation of L-type calcium channels (LTCC) in neuronal membranes and excessive production of free radicals may lead to PDS formation. PDS can be triggered in animal models and seem to represent interictal spikes (those can be seen on EEG) on the cellular level. Presuming that PDS are strongly involved in the epileptogenic process, their inhibition may represent a promising target for anti-epileptogenesis. In some animal and clinical trials the anti-epileptogenic effect of established AEDs was already examined but yielded rather controversial results. In this bachelor thesis, AEDs that were proposed to have LTCC inhibition and/or antioxidative activity among their targets where chosen in order to investigate their effects on PDS. PDS were triggered in primary cultures of rat hippocampus neurons by applying bicuculline (a GABAA receptor blocker) and Bay K8644 (a LTCC agonist) and recordings were made using the perforated patch clamp technique. Carbamazepine, felbamate, gabapentin, levetiracetam and zonisamide showed no statistical significant inhibition of PDS. Topiramate showed statistical significant inhibition of PDS, however, it did not reach suppression levels of the LTCC antagonist isradipine, a compound that was used as a positive control for PDS suppression. From this it can be assumed that prevention of epileptogenesis requires other targets than those used for suppression of epileptic seizures.