Bibliographic Metadata

Title
Erstellung einer generischen Strategie zur Reinigungsvalidierung eines integrierten Pilot Bioreaktors
Additional Titles
Bench Scale Cleaning Process Design and its Role in the Development of a Generic Cleaning Validation Strategy
AuthorRivera Chan, Abel
CensorMaurer, Michael
Published2017
Date of SubmissionSeptember 2017
LanguageEnglish
Document typeMaster Thesis
Keywords (DE)Reinigungsvalidierung / generisch / Strategie / Risikoanalyse / Bioreaktor / GMP
Keywords (EN)cleaning validation / generic / strategy / mock soiling / risk analysis / bioreactor / GMP
Restriction-Information
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Classification
Abstract (German)

Die mikrobiologischen Fermentationen sind wichtige Prozessschritte in vielen Herstellungsverfahren von biopharmazeutischen Produkten. Das am weitest verbreitete Equipment für diese Fermentationsarten sind die Edelstahlbioreaktoren. Eine größere Herausforderung beim Betrieb der Bioreaktoren ist die Reinigung und die Reinigungsvalidierung.

Das Ziel dieser Masterarbeit ist es einen generischen Ansatz einer Reinigungsvalidierung zu identifizieren und diese in eine Knowledge library einzubauen. Durch die Library ist es dann möglich eine generische Reinigungsvalidierung Strategie zu entwickeln, mit der der Supplier ein Teil der Arbeitsbelastung von dem Manufacturer abnehmen kann.

Das Projekt besteht aus zwei Teilen: die Entwicklungsphase und die Durchführungsphase. Bei der Entwicklungsphase wurde eine umfangreiche Literaturrecherche durchgeführt. Die gesammelte Information wurden genutzt um einen zu erstellen, welcher an Experten aus dem Feld zu Befragung weitergereicht wurde. Anhand der Antworte und mit Unterstützung der Befragten wurden die Risiken identifiziert (Ishikawa Diagram) und evaluiert (FMEA). Der letzte Schritt dieser Phase war ein Riboflavin Test, wodurch die Schwachstellen des Bioreaktors identifiziert wurden.

Die Durchführungsphase des Projektes bestand aus zwei Experimente, die mittels Design of Experiments geplant wurden. Das erste Experiment hatte zum Ziel die Entwicklung einer bench-scale Reinigungssimulation, wobei die Entfernung drei verschiedenen Fermentationsbrühen untersucht wurde. Zugleich wurden drei kritische Prozessparameter (Temperatur, Konzentration der Spüllösung und Dirty Hold Time) in einer definierten Range erforscht.

Das zweite Experiment basierte auf dem „mock soil“ Prinzip, wodurch es mit wenigen Aufwand möglich war die Reinigungsqualität des cleaning-in-place eines Bioreaktors gegen ein „worst-case“ Organismus und drei kritische Prozessparameter in einer definierten Range zu testen. Die definierte „hard-to-clean“ Zonen des Bioreaktors wurden nach diesem Experiment beprobt und mit der total organic carbon Methode untersucht.

Am Ende wurde eine Knowledge library erstellt, die die wissenschaftliche Grundlage einer generische Reinigungsvalidierung Strategie bildet.

Abstract (English)

Microbial fermentation has a major significance in biopharmaceutical manufacturing. The current, most adequate equipment for this process are stainless-steel bioreactors. However, issues, such as the cleaning of the bioreactor and its respective validation (CV), present a challenge, which renders this option as unappealing.

Hence, the primary aim of this study is to identify the “generic” aspects in the workload of a CV, and incorporate them into a knowledge library, which creates the basis for the development of a well-documented generic CV strategy that can be implemented in the supplier’s current workload, helping them to overcome the current “supplier-manufacturer barrier”.

For this purpose, the initial steps of the project involved an extensive literature review, which enabled the execution of an interview. With the gained information, a risk assessment via Ishikawa diagram and FMEA helped identify the elements that might jeopardize the CV study. Moreover, a riboflavin test was performed to identify the hard-to-clean zones within the reactor.

Furthermore, a bench-scale experiment was designed and leveraged to characterize and understand the tradeoffs between the different critical process parameters (CPP). The obtained information (i.e. “worst-case soil” and CPP factor ranges) was transferred to a larger scale using the “mock soiling” approach on a 60 L GMP-compliant pilot bioreactor, which was then cleaned and sampled to quantify the remaining organic carbon, and to confirm the cleaning effectiveness.

Although a complete generic CV strategy could not be completed, through the created knowledge library, it was possible to obtain several benefits, such as gaining a deeper understanding of the common issues faced while performing a CV and construct simple mathematical models, with which it could be possible to predict the theoretical effectiveness of a cleaning process at a bench-scale.