Bibliographic Metadata

Title
Untersuchung des genetischen Risikolokus PILRA/PILRB/ZCWPW1 bei Alzheimer
Additional Titles
Elucidation of PILRA/PILRB/ZCWPW1 Genetic Risk Locus for Alzheimer’s Disease
AuthorNußbaumer, Katrin
Published2018
Date of SubmissionJune 2018
LanguageEnglish
Document typeBachelor Thesis
Keywords (DE)Alzheimer-Erkrankung / PILRA/PILRB/ZCWPW1 Lokus / Genvariantenanalysen / beglische Fall-Kontroll Kohorte / SKAT-O
Keywords (EN)Alzheimer's disease / PILRA/PILRB/ZCWPW1 locus / variant analyses / Belgian case-control cohort / SKAT-O
Restriction-Information
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Classification
Abstract (German)

Alzheimer-Erkrankung, die häufigste Form von Demenz, ist eine verheerende neurodegenerative Gehirnerkrankung, welche noch nicht behandelbar ist. Obwohl Alzheimer genetisch gesehen komplex ist, konnten Forscher*innen aufgrund zahlreicher genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) und Exom/Genom Studien sämtliche Riskoloki erforschen, die mit der Alzheimer-Erkrankung assoziert werden. Dennoch besteht immer noch Forschungsbedarf, um die 80% Erblichkeit von Alzheimer zu erklären. Gemäß der IGAP GWAS Studie von 2013, konnte unter anderem der GWAS Index SNP rs1476679, welcher im Gen ZCWPW1 lokalisiert ist und mit Alzheimer assoziert wird, entdeckt werden. Dieser Lokus steht jedoch im Kopplungsungleichgewicht (LD) mit sämtlichen anderen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), die sich über mehre Gene verteilen, inklusive PILRA und PILRB. Diese könnten der Fachliteratur zufolge die tatsächlichen Risikogene darstellen. Mit Hilfe von gezielter Sequenzierung konnten UTRs, Exons und Spleiß Regionen der Gene PILRA, PILRB und ZCWPW1 amplifiziert und eine „common and rare variant“ Analyse vom Sequenzierungsresultat an einer belgischen Fall-Kontroll Kohorte durchgeführt werden. Häufig vorkommende Genvarianten, welche schwerwiegende Auswirkungen zeigten, wurden vorwiegend in Kontrollen gefunden, müssen jedoch, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden, validiert werden. Obwohl im CADD Ranking und laut SNPeff selten vorkommende Genvarianten detektiert werden konnten, welche keine eindeutige Anreicherung in Fällen oder Kontrollen aufwiesen, konnte durch SKAT-O signifikante Effekte sowohl im gesamten Lokus für das genetische, exonische und „loss of function“ Modell, als auch im Gen PILRB für das genetische Modell analysiert werden. Alle Genvarianten, die Signifikanz aufwiesen, wurden häufiger in Kontrollen als bei Patient*innen entdeckt. Schlussendlich deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der PILRA/PILRB/ZCWPW1 Lokus eine schützende Funktion für Betroffene der Alzheimer-Erkrankung darstellt.

Abstract (English)

Alzheimer’s disease (AD), the most common cause of dementia, is a devastating neurodegenerative disease with no effective treatments available. Although Alzheimer’s disease is genetically complex, due to immense numbers of genome-wide association studies (GWAS) and whole exome/genome studies, researchers could investigate various genetic risk loci that are associated with AD. Nevertheless, there is still a huge gap to completely understand the complex genetic background of this disease to be able to explain the heritability which is up to 80%. According to the biggest AD GWAS to the date (IGAP 2013); among others, the single nucleotide polymorphism (SNP) rs1476679 laying within the gene ZCWPW1 is significantly associated with AD. However, there is a strong linkage disequilibrium (LD) present in the locus, spanning multiple different genes, including PILRA and PILRB for which the current literature suggests them to be true risk genes for AD within the locus. By designing and optimizing a targeted resequencing assay; UTRs, exons and splice regions of PILRA, PILRB and ZCWPW1 genes were sequenced in a Belgian case-control cohort and common and rare variant analyses were performed. High-impact common variants were observed to be significantly enriched in controls, however these genotypes should be validated to avoid false-positive associations. Although no indication of enrichment of predicted deleterious rare mutations (prioritized by CADD and SnpEff) in patient or in control groups was observed, rare variant tests (SKAT-O) display significant combined effects in the whole locus for genic, exonic and LOF models and in PILRB for genic model. All significant rare variant test associations coming from SKAT-O were enriched in controls. Conclusively, these results might be suggestive for the protective function of common and rare variations in PILRA/PILRB/ZCWPW1 locus for Alzheimer’s disease.