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Title
Charakterisierung monoklonaler anti-TREM2 Antikörper mit der Fähigkeit mikroglielle Aktivität bei Neurodegeneration zu modulieren
Additional Titles
Characterization of Monoclonal anti-TREM2 Antibodies Capable to Modulate Microglial Activity during Neurodegeneration
AuthorDijmarescu, Marco
Published2018
Date of SubmissionSeptember 2018
LanguageEnglish
Document typeBachelor Thesis
Keywords (DE)Neurodegenerative Erkrankungen / Alzheimer / Amyloid-β / TREM2 / neuer therapeutischer Ansatz / monoklonale Antikörper
Keywords (EN)Neurodegenerative disease / Alzheimer’s / Amyloid-β / TREM2 / new therapeutic approach / monoclonal antibodies
Restriction-Information
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Classification
Abstract (German)

Neurodegenerative Erkrankungen zählen zu den verheerenden Krankheiten, für die es keine Heilung gibt. Auf einem subzellulären Level spiegeln sie viele gemeinsame Parallelen wieder, wie die Ablagerung von unlöslichen Proteinaggregaten und neuronale Entzündungsprozesse. Bei der Pathogenese der Alzheimerkrankheit, eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit, gekennzeichnet durch die Anwesenheit von Amyloid-β-Plaques (Aβ) und hyperphosphoryliertem Tau, spielen Mikroglia eine entscheidende Rolle. Sequenzvarianten des TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) kodierenden Gens, das vorherrschend in Mikorglia exprimiert wird und für Überleben, Aktivierung, aber auch zelluläre Reaktionen auf Aβ benötigt wird, steigern das Risiko einer Erkrankung erheblich. Im Rahmen eines neuen therapeutischen Ansatzes wurden sechs verschiedene monoklonale Antikörper (3C7, 8D12, 13F2, 8A4, 16H8 und 17C10) ausgewählt, um deren Effekte auf die Regulation der biologischen Aktivität und/oder Stabilität von TREM2 zu charakterisieren. Obwohl alle der untersuchten Antikörper eine hohe Spezifität wiederspiegelten, konnte nur anti-TREM2 8D12 die Spaltung des Proteins an der Zelloberfläche inhibieren. Ein antikörpervermittelter Agonismus, welches zur Rekrutierung von pSYK als Resultat der Aktivierung des TREM2/DAP12-Signalweges führt, konnte hingegen bei allen Antikörpern festgestellt werden.

Abstract (English)

Neurodegenerative diseases are detrimental disorders for which no cure is available. On a sub-cellular level there are many similarities between them, such as the accumulation of insoluble protein aggregates and neuroinflammation. In the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD), one of the most common neurodegenerative disorders worldwide, marked by the presence of amyloid-β plaques (Aβ) and hyperphosphorylated tau, microglia play a pivotal role. Sequence variants in the gene encoding TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) expressed by these brain-resident macrophages and required for their survival, activation and cellular response towards Aβ, greatly increase the risk of developing the disease. For a new therapeutic approach six different monoclonal antibodies (3C7, 8D12, 13F2, 8A4, 16H8 and 17C10) that directly target TREM2 and thereby influence its biological activity or stability, were characterized. While all of them seemed to be highly specific, only anti-TREM2 8D12 showed to inhibit TREM2 ectodomain shedding. Antibody- mediated agonism leading to pSYK recruitment as a result of TREM2/DAP12 signaling was found to be a feature of all screened antibodies.