Das Melanom ist ein Hautkrebs, der sich aus Pigment-produzierenden Melanozyten entwickelt, wenn diese eine maligne Transformation durchmachen. Für eine erfolgreiche Tumorentwicklung ist die Bildung eines wachstumsfördernden Tumormikromilieus sowie eine bi-direktionale Interaktion mit den Zellen in diesem Milieu von essentieller Bedeutung. Im Melanom stellen die Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) den größten Anteil des inflammatorischen Tumorinfiltrats dar, da sie bis zu 30% der Tumormasse ausmachen. TAMs können je nach Polarisierungszustand entweder tumorfördernde oder tumorhemmende Funktionen ausüben, wobei die Polarisierung durch Faktoren innerhalb des Tumormikromilieus bestimmt wird. Der Fokus dieses Projekts lag auf dem Zytokin IL-34, welches durch die Bindung an die Rezeptor-Tyrosinkinase CSF-1-Rezeptor (CSF-1R) wirkt. CSF-1R wird in hohem Maße von Monozyten und Makrophagen (M) exprimiert und reguliert deren Differenzierung, Überleben, Proliferation und Aktivierung. Kürzlich wurde Protein-Tyrosin-Phosphatase Rezeptor zeta 1 (PTPR1) als zweiter funktionaler Rezeptor für IL-34 identifiziert und eine Überprüfung von humanen Krebszelllinien ergab, dass WM-115 Melanomzellen diesen Rezeptor exprimieren. In dieser Studie wurde daher die Rolle von IL-34 bei der Interaktion zwischen humanen WM-115 Melanomzellen und humanen Makrophagen, die aus humanen, monozytären THP-1 Zellen differenziert wurden, untersucht. Zur Untersuchung der IL-34-abhängigen Effekte wurden Zellkulturexperimente mit konditioniertem Medium von Monozyten, Makrophagen und Krebszellen, sowie Stimulierungen mit IL-34 und CSF-1, durchgeführt. Zudem wurde der IL-34-PTPR1 Signalweg in den WM-115 Melanomzellen analysiert. Die Ergebnisse dieses Projekts zeigen, dass M in vitro nach Stimulierung mit IL-34 oder mit konditioniertem Medium von Melanomzellen einen tumorfördernden, M2-polarisierten Phänotyp annehmen. Des Weiteren deuten vorläufige Daten von IL-34-stimulierten WM-115 Zellen darauf hin, dass die Aktivierung von MAPK und FAK reduziert wird, während die Aktivität von -Catenin zunimmt. Im Gegensatz dazu konnte nach Behandlung mit Makrophagen-konditioniertem Medium ein Anstieg in der Aktivität von MAPK, FAK und -Catenin festgestellt werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass IL-34 zur Polarisierung von Makrophagen beiträgt und die Interaktion zwischen Melanomzellen und Makrophagen beeinflusst. Somit stellt IL-34 ein potentielles Ziel für neue Therapieansätze dar.

Melanoma is a type of skin cancer developing from pigment-producing melanocytes that undergo malignant transformation. For successful tumour progression the formation of a growth promoting tumour microenvironment (TME) and the bi-directional crosstalk with cells comprising the tumour stroma is essential. In the case of melanoma, tumour associated macrophages (TAMs) represent the majority of the inflammatory tumour infiltrate as they can make up to 30% of tumour mass. TAMs can either carry out pro- or anti-tumoural functions, depending on their polarization state, which is determined by external factors within the TME. The focus of this study was on IL-34, which acts through binding to the receptor tyrosine kinase colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R). The CSF-1R is abundantly expressed by monocytes and macrophages (Ms) and regulates differentiation, survival, proliferation and activation of these cells. Recently, protein-tyrosine phosphatase receptor zeta 1 (PTPR1) was identified as a second functional receptor for IL-34 and a screen of human cancer cell lines revealed WM-115 melanoma cells to be positive for the expression of this receptor. Therefore, we investigated the potential role of IL-34 in the crosstalk between human WM-115 melanoma cells and human Ms, which were differentiated from human monocytic THP-1 cells. To study IL-34-dependent effects, cell culture experiments using conditioned medium (CM) from monocytes, Ms, and cancer cells as well as stimulation with IL-34 and CSF-1 were performed. Additionally, IL-34-PTPR1 signalling was analysed in WM-115 cells. The results of this study show that Ms switch into a pro-tumorigenic M2-like phenotype in vitro following stimulation with IL-34 or incubation with CM from melanoma cells. Furthermore, preliminary data of IL-34-stimulated WM-115 cells indicate reduced MAPK and FAK activity and increased -catenin signalling. In contrast, activity of MAPK, FAK and -catenin was upregulated in WM-115 cells treated with M CM. Conclusively, our findings suggest that IL-34 contributes to M polarization and affects the M-melanoma cell crosstalk, thus representing a potential target for therapeutic approaches.