Titelaufnahme

Titel
The role of eukaryotic initiation factors in colorectal cancer / Vorgelegt von: Gerwin Heller
Weitere Titel
Eukaryotische Initiationsfaktoren beim kolorektalen Karzinom
AutorInnenHeller, Gerwin
GutachterVierlinger, Klemens
Erschienen2017
HochschulschriftWien, FH Campus Wien, Masterarb., 2017
Datum der AbgabeApril 2017
SpracheEnglisch
DokumenttypMasterarbeit
Schlagwörter (DE)Kolorektales Karzinom / Eukaryotische Initiationsfaktoren / Genexpression / Genetische Veränderungen
Schlagwörter (EN)Colorectal cancer / Eucaryotic initiation factors / Gene Expression / Genetic alterations
URNurn:nbn:at:at-fhcw:1-2566 Persistent Identifier (URN)
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The role of eukaryotic initiation factors in colorectal cancer [11.32 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Darmkrebs ist mit einer weltweiten Inzidenz von 1 Million Neuerkrankungen pro Jahr die dritthäufigste Krebserkrankung. Das kolorektale Karzinom (CRC) macht dabei 95% der bösartigen Darmtumore aus. Eine Vielzahl von genetischen und epigenetischen Veränderungen sind an der Pathogenese dieser Erkrankung beteiligt. Es gibt Hinweise, dass dabei auch eukaryotische Initiationsfaktoren (eIFs) eine Rolle spielen. Ziel dieser Arbeit war es, mehr Wissen über molekulare Veränderungen von eIFs beim CRC zu erlangen.

Methoden: Expressionsdaten von eIFs wurden aus folgenden Quellen erhoben: (a) immunhistochemische Bestimmung der Proteinexpression mehrerer eIFs mittels tissue microarray Analysen von primären CRCs und von korrespondierenden nicht-malignen Kontrollproben und (b) RNA-seq Daten von >350 CRC PatientInnen aus der TCGA Datenbank. Außerdem wurden von diesen PatientInnen Daten bezüglich eIF copy number alterations (CNV), Mutationen und DNA Methylierung analysiert. Gruppenvergleiche, Clusteranalysen, Korrelationsanalysen und Überlebensanalysen wurden durchgeführt.

Ergebnisse: Die Proteinexpression von 10 eIFs (eIF1, eIF2A, eIF3_p110, eIF3B, eIF3H, eIF3Q, eIF3M, eIF4E, eIF4G und eIF6) wurde immunhistochemisch bei 25 CRC PatientInnen untersucht. Dabei wurden mehrere tumor-spezifisch hinauf- (eIF3B, eIF3Q und eIF1) bzw. hinunterregulierte (eIF4E) eIFs identifiziert. Clusteranalysen von RNA-seq Daten haben gezeigt, dass sich das Expressionmuster von eIFs in primären CRCs stark vom eIF Expressionsmuster in nicht-malignen Kontrollproben unterscheidet. Die Frequenz von eIF CNVs in primären CRCs war in den meisten Fällen niedrig und Mutationen in kodierenden Regionen von eIF Genen wurden keine gefunden. Diese genetischen Veränderungen scheinen daher nicht oder nur teilweise für das veränderte Expressionsmuster von eIFs in primären CRCs verantwortlich zu sein. Es wurde eine negative Korrelation zwischen der EIF2S2 bzw. EIF6 Expression und der Methylierung dieser Gene in den primären CRCs beobachtet. Die Expression dieser eIFs scheint daher epigenetisch reguliert zu sein. Ein Vergleich der eIF mRNA Expression und bestimmten klinisch-pathologischen Parametern der CRC PatientInnen ergab einen Zusammenhang von der eIF Deregulation mit dem Krankheitsstadium und dem Mikrosatelliten Status der PatientInnen. Außerdem könnte die Expression bestimmter eIFs prognostisch relevant sein.

Conclusio: Insgesamt zeigen unsere Daten, dass eIFs in der Pathogenese des CRC differentiell exprimiert sind und dass genetische Veränderungen von eIFs nur vereinzelt auftreten. Weitere Studien sind nötig um die Rolle von eIFs beim CRC besser zu definieren.

Zusammenfassung (Englisch)

Background: Colorectal cancer (CRC) belongs to the most frequently occurring cancer types in the world. A large number of genetic and epigenetic defects are known which are involved in the pathogenesis of this disease. There is evidence that eukaryotic translation initiation factors may play a role in human cancers, including CRC. However, knowledge about genetic and epigenetic abnormalities of eIFs in CRCs is limited. The major goal of the presented thesis was to get a deeper insight into the role of eIFs in CRCs.

Methods: Two sources for eIF expression data were available: (a) immunohistochemistry data from tissue microarrays of primary CRCs and matching non-malignant controls and (b) RNA-seq data of >350 CRC patients from TCGA. In addition, data about copy number alterations (CNV), mutations and DNA methylation of the same CRC cases were available. Group statistics, cluster analyses, correlation analyses and survival analyses were performed.

Results: Protein expression of 10 eIFs (eIF1, eIF2A, eIF3_p110, eIF3B, eIF3H, eIF3Q, eIF3M, eIF4E, eIF4G and eIF6) was analyzed immunohistochemically in 25 CRC patients. Several eIFs were found to be tumor-specifically up- (eIF3B, eIF3Q and eIF1) or downregulated (eIF4E) in these patients. Hierarchical clustering and principal component analyses of primary CRC and non-malignant control samples based on mRNA expression of eIFs resulted in a clear separation of these two tissue types suggesting that eIFs are deregulated in CRC. Only a low frequency of eIF CNVs was observed and mutations in eIF encoding genes were absent in primary CRCs. A negative correlation between EIF2S2 or EIF6 expression and methylation of these genes was found indicating that expression of these 2 genes may be regulated by methylation in CRCs. Comparison of eIF mRNA expression with certain clinico-pathological characteristics of the CRC patients revealed associations between certain of these genes with disease stage and microsatellite instability status. Moreover, expression of some factors may be of prognostic relevance for CRC patients.

Conclusion: Overall, our data demonstrate that differential expression of eIFs but not genetic alterations of them may play a role in the pathogenesis of CRC, however, additional studies are necessary to prove this concept.

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