Titelaufnahme

Titel
Chronic lymphocytic leukemia cells are capable of shaping the protective stromal niche in their own favor / Vorgelegt von: Anna Mildner
Weitere Titel
Chronische lymphatische Leukämie Zellen modulieren ihre protektive Stroma-Nische zu ihrem eigenen Vorteil
AutorInnenMildner, Anna
GutachterSwoboda, Ines
Erschienen2018
HochschulschriftWien, FH Campus Wien, Masterarb., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Datum der AbgabeMai 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypMasterarbeit
Schlagwörter (DE)Chronische lymphatische Leukämie / Stroma-Nische / Glykolyse / oxidativer Stress / PD-L1 / IDO
Schlagwörter (EN)chronic lymphocytic leukemia / stromal niche / glycolysis / oxidative stress / PD-L1 / IDO
URNurn:nbn:at:at-fhcw:1-4720 Persistent Identifier (URN)
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Chronic lymphocytic leukemia cells are capable of shaping the protective stromal niche in their own favor [3.64 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Chronische lymphatische B-Zell Leukämie (CLL) ist die in der westlichen Welt am häufigsten vorkommende Form der Leukämie. Charakteristisch für CLL ist die klonale Expansion leukämischer B-Lymphozyten. Trotz ihrer Langlebigkeit in vivo führt die Kultivierung primärer CLL-Zellen in vitro zu raschem Zelltod. Dies lässt vermuten, dass CLL Zellen stark von Zellkontakten und Überlebensfaktoren ihrer Mikroumwelt abhängig sind. Tatsächlich haben Stromazellen des Knochenmarks einen schützenden Einfluss auf primäre CLL Zellen, verlängern deren Lebensdauer in vitro und begünstigen Resistenzen gegen medikamentöse Therapien. Zahlreiche Studien haben die zugrundeliegenden Mechanismen untersucht und konnten verschiedene Prozesse offenlegen, durch die das Knochenmarkstroma Pathogenese und Fortschreiten der CLL beeinflusst. Allerdings wurde bisher selten in Betracht gezogen, dass die CLL-Zellen Wege zum Schutz ihrer eigenen Nische entwickelt haben könnten. Diese Möglichkeit wurde in der vorliegenden Arbeit behandelt. So wurden Mechanismen untersucht, wie Stromazellen ihre schützenden Eigenschaften erlangen. Da die Veränderung des zellulären Metabolismus ein wichtiges Kennzeichen von Krebs ist, beschäftigten wir uns mit dem metabolischen Phänotyp von Stromazellen. Kontakt mit CLL Zellen führte zu einer gesteigerten glykolytischen Aktivität in den Stromazellen. Diese war durch eine gesteigerte Glukoseaufnahme und gleichzeitig erhöhte mRNA Level wichtiger glykolytischer Proteine gekennzeichnet. Darüber hinaus waren Stromazellen nach Kontakt mit CLL Zellen weniger empfindlich gegenüber oxidativem Stress, was in Einklang mit einer gestärkten antioxidativen Kapazität stand. So wurden erhöhte Level an nicht-enzymatischen und enzymatischen Antioxidantien ermittelt. Außerdem zeigte sich in Stromazellen nach Kontakt mit CLL Zellen eine gesteigerte mitochondriale Fitness. Der Überwachung des Immunsystems zu entgehen und die antitumorale Immunantwort zu kompromittieren sind weitere wichtige Merkmale vieler Krebsarten. Dies wird oft durch die Deregulierung sogenannter Immune-Checkpoint-Moleküle erreicht, deren physiologische Aufgabe es ist, die immunologische Toleranz sicherzustellen. Tatsächlich steigerten Stromazellen nach Kontakt mit CLL-Zellen die Expression zweier Checkpoint-Moleküle, nämlich PD-L1 und IDO. Unsere Daten geben einen deutlichen Hinweis darauf, dass eine wechselseitige Kommunikation zwischen Stroma und CLL-Zellen herrscht und dass CLL Zellen ihre Stroma-Nische zu ihrem eigenen Vorteil modulieren.

Zusammenfassung (Englisch)

B-cell derived chronic lymphocytic leukemia (CLL) represents the most prevalent leukemia in the western world and is characterized by the clonal expansion of leukemic B-lymphocytes. Although CLL cells experience a great longevity in vivo, they undergo spontaneous apoptosis in vitro, suggesting their dependency on supporting cell contact and factors provided by the microenvironment. In fact, bone marrow stromal cells exert a protective effect on CLL cells, prolonging their survival in vitro and contributing to drug resistance. Numerous studies investigated the underlying effects of stromal cells on CLL cells, revealing several aspects by which the bone marrow stroma affects pathogenesis and progression of the disease. However, the possibility that CLL cells assist their own protective niche has rarely been studied so far. Thus, in the course of this work we focused on the mechanisms by which stromal cells become capable of fulfilling their protective functions. Since alterations of cellular metabolism are a hallmark of cancer and frequently observed in the tumor microenvironment, we addressed the metabolic phenotype of CLL cell-experienced stromal cells. CLL cell contact led to an overall increased glycolytic activity of stromal cells as exemplified by enhanced glucose uptake accompanied by increased mRNA levels of key-glycolytic proteins. Furthermore, stromal cells were less sensitive to oxidative stress upon contact with CLL cells. This was mediated by a strengthened antioxidative capacity provided by increased levels of non-enzymatic and enzymatic antioxidants and paralleled by an increased mitochondrial fitness in CLL experienced stromal cells. Evading immune surveillance and compromising anti-cancer immune response is another important characteristic of cancers and frequently accomplished by the dysregulation of immune checkpoint molecules, whose physiological function is to provide and maintain self-tolerance. Indeed, CLL cell contact mediated the upregulation of the two prototypical immune checkpoint molecules PD-L1 and IDO in stromal cells. Our data strongly support the hypothesis, that a bi-directional communication between stromal and CLL cells exist and that CLL cells modulate their stromal niche for their own benefit.

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