Titelaufnahme

Titel
Targeting the DNA Replication Pathway in Chronic Myeloid Leukaemia / Vorgelegt von: Katrin Altenburger
Weitere Titel
Eingriff in den DNA Replikation Signalweg in chronisch myeloischer Leukämie
AutorInnenAltenburger, Katrin
GutachterSchreiber, Martin
Erschienen2018
HochschulschriftWien, FH Campus Wien, Masterarb., 2018
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Datum der AbgabeDezember 2018
SpracheEnglisch
DokumenttypMasterarbeit
Schlagwörter (DE)Chronisch myeloische Leukämie / MCM Komplex / Heliquinomycin
Schlagwörter (EN)Chronic myeloid leukaemia / MCM complex / Heliquinomycin
URNurn:nbn:at:at-fhcw:1-4859 Persistent Identifier (URN)
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Targeting the DNA Replication Pathway in Chronic Myeloid Leukaemia [5.59 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Ungefähr 0.9 Menschen pro 100 000 Bewohner in der EU leiden an chronischer myeloischer Leukämie (CML). Nach der Markteinführung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib hat sich die Überlebensrate von CML Patienten stark verbessert. Vor Imatinib war CML quasi ein Todesurteil, nun besteht ungefähr eine 80 % Überlebensrate über 10 Jahre. Trotzdem gibt es noch immer einen hohen Anteil an Patienten, die davon nicht profitieren da sie entweder nicht auf die Therapie ansprechen, eine Resistenz entwickeln, die Behandlung aufgrund von starker Nebenwirkungen abbrechen müssen, oder einen Rückfall erleiden. Für diese Patienten wäre es wichtig eine Therapie zu finden, die so effektiv ist wie Imatinib und als Alternative angewendet werden kann. Nach ausführlicher Genexpressionsanalyse von Proben von CML Patienten im Vergleich zu Proben von gesunden Probanden, fand man, dass Minichromosome Maintenance Proteine, die an der DNA Replikation beteiligt sind, in den Patientenproben signifikant hochreguliert waren und das Antibiotikum Heliquinomycin wurde als mögliches Mittel, das diesen Proteinkomplex therapeutisch inhibiert, identifiziert. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt von Heliquinomycin auf CML Zellen zu charakterisieren, sowohl alleine, als auch in Kombination mit dem bereits zugelassenen Wirkstoff Imatinib. Es wurde herausgefunden, dass Heliquinomycin einen signifikanten Einfluss auf Zellproliferation und Apoptose hat, die Expression von DNA-Schadensantwort Proteinen erhöht wurden und die Expression von gewissen Onkogenen, wie c-myc, nach der Behandlung verringert wurden. Diese Effekte wurden noch verstärkt, wenn der Wirkstoff mit Imatininb kombiniert wurde. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die beiden Wirkstoffe in Synergismus wirken. Die Ergebnisse der Zelllinie, wurden mithilfe von Patienten Proben bekräftigt. Behandelte Patientenproben zeigten eine verringerte Zellzyklus-Progression, erhöhte Apoptose und verringerte Koloniebildung. Heliquinomycin kann daher als vielversprechende mögliche Behandlungsmöglichkeit für CML betrachtet werden. Um die Effektivität des Wirkstoffes zu überprüfen, wäre der nächste Schritt einen in vivo Mausversuch zu entwickeln und durchzuführen.

Zusammenfassung (Englisch)

About 0.9 people per 100 000 inhabitants in the EU suffer from chronic myeloid leukaemia (CML). After the introduction of the tyrosine kinase inhibitor Imatinib the odds of survival have strongly improved from CML practically being a death sentence to approximately 80 % survival rate over 10 years. There is, however still a large group of people, who do not respond to Imatinib treatment, develop a resistance against the drug, have to discontinue treatment due to side effects or experience relapse. For these people it would be of importance to find a drug, which is as effective as Imatininb but can be prescribed alternatively. After extensive gene expression analysis of CML patient samples in comparison to healthy subject samples, minichromosome maintenance (MCM) proteins involved in DNA replication were found to be significantly upregulated in CML samples compared to healthy donors and the antibiotic Heliquinomycin was identified as an agent which could potentially targeting this protein complex. The aim of this study was to characterise the effect this novel drug has on CML cells, both on its own and in combination with the established first line treatment for CML, Imatinib. It was found that Heliquinomycin does have a significant impact on cell proliferation and apoptosis. Furthermore expression of DNA damage proteins were found to be increased and the expression of oncogenes such as c-myc were found to be decreased after treatment. These effects were also increased when combined with Imatinib. Results indicate that the two drugs work synergistically. The cell line results were verified in primary patient cells, with treatment preventing cell cycle progression, increasing apoptosis and reducing colony formation. Heliquinomycin can therefore be deemed a promising potential treatment possibility. To verify its efficacy the next step in the process would be to enter pre-clinical trials and design and perform a mouse study testing the drug in vivo.

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